제약용 크린룸의 입자 모니터링 요건, 2005년도 (381.5 KB)

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모든 약품은 의약품 제조관리 기준 (cGMP)에 따라서 생산되어야 합니다. 제약업자들은 반드시 약물이 판매되기 전까지 모든 단계에서 그러한 기준을 준수해야만 합니다. 이 문서는 제약업에 있어서의 여러가지 미세입자오염 기준을 설명하고, 무균 생산 환경을 정의하며, 환경 오염 통제를를 입증하는 방법을 소개합니다.

왜 입자 계수기를 필요로 하나요?

모든 약품은 무균실 인증이 반드시 시행되어야 하고 생산 환경 규제를 준수해야 한다고 명시한 우수 의약품 제조관리 기준 (cGMP)에 준하여 생산되어야 합니다. 미국에서 이러한 기준은 연방정부 관보의 21번 규정으로서 식품의약품 안전청 (FDA)에 의해 관리되고 있습니다. 유럽에서는 EC 지침에 반드시 부합되어야 합니다. 따라서, 약물을 생산하는 제약업체는 반드시 약물이 판매되기 이전 및 소비자에게 전달되기 전까지 진행되는 모든 단계에서 그 기준을 준수해야만 합니다.

미국 우수 의약품 제조관리 기준은 다음을 포함하는 여러가지 제약업 활동을 통제하고 있습니다.

> 조직 및 개인 [21 CFR 211 Subpart B]

> 건물 및 시설 [21 CFR 211 Subpart C]

> 생산 및 공정 통제 [21 CFR 211 Subpart F]

제약업체는 반드시 생산 부서와는 독립된 약품 승인 책임을 갖는 품질 관리 부서를 확보해야만 합니다. 이러한 부서는 다음과 같은 정기적인 품질 관리에 대한 책임을 가집니다:

특정한 공정을 통하여 사전에 결정된 세부 항목 및 품질도에 부합하는 제품을 생산하도록 높은 수준의 품질 보증을 증명하는 문서화된 증거를 확립합니다.

1987년 5월에 FDA가 정의한 유효성의 일반 원칙

이러한 기준을 만족시키기 위해서는, 약품이 통제된 환경에서 생산되어야 합니다. 무균실은 잠재하고 있는 생산 환경의 가변성을 줄이기 위해서 확보되어야 하며 통제된 환경은 명확한 기준에 부합될 수 있도록 해야 합니다. GMP 규정에 따르면 이러한 환경은 현재의 환경 조건을 완벽하게 지속적으로 인식할 수 있도록 엄격하게 통제되어야 한다고 요구하고 있습니다.

무균실

무균실은 오염 통제에 있어서 가장 기초적인 기점입니다. 예전의 연방 기준 209E에 따르면, 무균실은 “공기 여과, 공기 분산, 공익 설비, 건축 자재 및 시설 등이 통제된 방식으로 관리 유지되어지는 공간”이라고 정의됩니다. 공정 진행은 적합한 청결도 분류에 맞도록 부유 입자 밀집도를 위해 규제되어야 합니다. ISO 14644-1은 무균실 오염도를 정의하고 있는 국제적인 기준입니다.

제약 무균실은 제약 과정을 위한 청결도 요건에 부합하는 공기 중의 입자 밀집도에 따라서 분류됩니다. ISO 기준에 따르면, 분류 수치가 높을 수록 입자 밀집도가 낮음을 의미합니다. 본래 무균실은 0.5 미크론 단위의 큐빅 푸트(cubic foot) 당 입자 갯수에 따라서 분류됩니다. 무균실 등급의 결정은 다음 항에서 설명되고 있는 것처럼 실제 통계 측정에 바탕을 둔 공정입니다.

입자 계수실 분류

무균실 입자 계수를 포함하는 3가지 측정 단계가 있습니다.

> 시공완료 (As-Built): 모든 서비스가 설치 완료되고 실행 가능하지만, 시설 내에 생산 장비나 작업자 등이 없는 상태의 완전한 공간.

> 비운전(At Rest): 모든 서비스가 설치 완료되고, 장비가 설비되어 약정에 따라 작동되지만 작업자가 없는 상태.

> 운전 (Operational): 모든 장비가 설비되었고, 약정에 따라 작동되며, 명시된 수 만큼의 작업자가 약정에 따라 작업을 하고 있는 상태.

부유 입자 계수 테스트는 시공완료 상태의 무균실에서 설정된 단위 면적당 입자를 계수하는 방법입니다. 테스트 포인트는 작업 공간에 근접할수록 공기 청결도를 무균실 전체적으로 작업 높이에 맞게 동일하게 지정되어야 합니다. 장비 위치로 인하여 표준 격자형으로 조정될 수 있습니다.

테스트 포인트에서 실행되는 측정 횟수는 무균실의 등급 및 기준에 명시된 통계학적 요구 조건에 따라서 결정됩니다. 또한 기준에 따르면 데이터는 95% 신뢰도 수준의 분류 등급을 허용하여야 한다고 명시하고 있습니다. 0.5 미크론 감도의 입자 계수기를 ISO 클래스 5 를 측정하는데 사용할 것을 권장합니다.

최소한의 샘플 갯수를 계산하는 방법: 공간 (m2) 0.5

최소한의 샘플 부피는 20 x 1000 CL

요구되는 총 샘플 시간 (분):최저 부피 x 최저 갯수 샘플 28.3

다음 표는 ISO14644-1 무균실 분류를 보여 주고 있습니다.

제약 무균실은 일반적으로 클래스 5 (대부분의 무균 공간), 클래스 7 (주변 공간) 혹은 클래스 8 (보조 공간)에서 운영됩니다.

제약 무균실 활용

저희는 입자 계수기를 사용하여 무균실이 기준에 부합한다는 것을 증명할 수 있습니다. 무균실 분류는 또한 어떠한 생산 활동이 무균실에서 실행될 수 있는지를 알려 주고 있습니다. FDA에서 발표하고 2004년에 공표된 문서는 두 공간을 정의하고 있습니다. “임계 (critical)” 공간은 살균된 약품, 컨테이너 및 뚜껑이 제품의 무균을 유지하도록 설계된 환경 조건을 갖추고 있어야 합니다. “보조” 무균 지역은 비살균 내용물, 완성 제품, 제조 과정 단계의 재료, 기구 및 컨테이너/뚜겅이 마련되어 있는 장소입니다. 이 두 공간에 있어서 요구되는 환경 요건은 다음과 같이 FDA 가이드에 명시되어 있습니다:

임계 공간

이 공간은 임계로 정의되는데, 그 이유는 노출된 경우에 쉽게 오염될 수 있는 살균된 제품을 포함하고 있기 때문입니다. 제품의 무균 상태를 유지하기 위해서는, 본질적으로 무균 공정이 실시되는 환경이 통제되어야 하며 적절한 수준으로 유지 관리되어야만 합니다. 환경 품질의 한 가지 측면은 공기 중의 입자 구성입니다. 입자가 중요한 이유는 외부 오염물로서 제품에 침투될 수 있을 뿐만 아니라, 미생물 활성제로서 생물학적 오염을 유발할 수 있기 때문입니다.

노출된 살균 콘테이너/뚜껑 및 완료된 작업장과 바로 인접한 공간의 공기는 0.5um 이상의 크기에서 3,520 이하의 큐빅 미터 입자를 가질 경우에 적합한 입자 품질을 지니고 있어야 하며, 일반적으로 작업 공간에서 1피트 이내의 범위에서, 공기 흐름이 있는 경우어야 합니다. 이러한 공기 청결도의 수준은 클래스 100 (ISO 클래스 5)로도 알려져 있습니다. 입자 측정 시스템은 임계 공간에서 공기 청결도를 확인시켜 주는 측정 방법을 살균 제품, 콘테이너 및 뚜껑 등이 잠재적인 위험에 노출된 공간에 적용할 것을 권장합니다. 입자 계수 시험은 의미있는 샘플을 확보할 수 있는 위치에서 실시되야 합니다. 정기적인 모니터링이 각각의 생산 단계에서 실시되야 합니다. 저희는 원격 계수 시스템을 사용하여 비독립적인 입자 모니터링을 시행할 것을 권장합니다. 이러한 시스템은 보다 포괄적인 데이터를 수집할 수 있으며 휴대용 계수기 보다 침해가 적습니다.

HEPA 여과 작용을 거친 공기가 사용 시점에 임계 공간에 공급되어야 합니다. 공기 흐름은 밀폐 공간에서 입자를 제거할 수 있도록 충분한 흐름의 속도를 가져야 하며 공정 중에 일정한 방향으로 흐름을 유지해야 합니다.

보조 청정 지역: FDA는 다음과 같이 보조 청정 지역 분류를 설명하고 있습니다

보조 청정 공간에서 실시되는 활동의 본질이 청정 공간의 등급을 결정합니다. 무균 공정 라인과 바로 근접하고 있는 공간은 최소한 역학 (공정) 조건 하에서 클래스 ISO 7 기준을 만족시킬 것을 권장합니다. 제조업자는 또한 이 공간을 클래스 ISO 6로 분류하거나 전체 무균 공간을 클래스 ISO 5로 유지할 수 있습니다. 클래스 ISO 8공기 청결도로 분류된 공간은 보다 덜 주요한 활동 (예; 장비 클리닝)에 적합합니다.

(무균 공정, CDER, FDA 2004가 발표한 무균 의약품 안내서)

입자 환경 모니터링

cGMP 요구 조건에 부합하기 위해서, 공간은 의약품 제약에 요구되는 사항을 충족시켜야만 합니다. 무균 제조 환경은 간과될 시에 악영향을 미칠 수 있는 일상적인 사건의 파악을 포함, 현재 상태를 완전하게 지속적으로 인식할 수 있도록 엄격하게 통제되어야 한다. 지속적인 모니터링은 경향을 관찰하는데 이용될 수 있는 방대한 자료가 될 정보의 흐름을 만들어 냅니다.

따라서, 제조 설비는 비독립 및 독립적인 부유 입자, 표면 존속 오염, 그리고 무균 공간에서의 작업자 [21 CFR 211.42]를 포함하는 포괄적인 환경 감시 프로그램을 확보해야 합니다. 이러한 과정은 모니터링 샘플 포인트를 위한 빈도 및 위치, 각 공간의 경보 및 알람 한도, 그리고 기대치에서 벗어난 공간이 있을 경우에 실시되어야 할 중화 작업을 지정해야 합니다. 한도가 초과되었을 때 취해야 할 행동은 문제 원인에 대한 조사, 제품에 미칠 잠재적인 영향 및 재발생을 예방하는데 필요한 계측이 포함됩니다.

일반적으로, 낮은 등급 (ISO 클래스 8 혹은 비분류 공간)에서는 보다 빈도가 적은 모니터링이 요구됩니다. “통제된” 환경 (어느 정도의 미립자 통제 환경)에서 실시되는 이러한 적은 빈도의 모니터링은 가장 높은 등급에서의 시험과 마찬가지로 동일한 무결성을 확보해야 합니다.

품질이나 규정 감사 시에는 독립적 및 비독립적 미립자가 재검토될 것입니다. 완제품에 가장 큰 영향을 미칠 수 있는 독립적 모니터링에 주안점을 두어야 합니다. 그러나, 독립적 미립자가 공간 분류에 작용하는 경우에는 작업 공간은 비독립적 모니터링에 의해서 결정됩니다.

EC에서 규정한 무균실 등급

제조업체는 콘테이너/뚜껑 시스템을 포함한 살균 제품과 원료가 노출된 공간에서 반드시 ISO 클래스 5 조건이 유효하며 유지되고 있는지를 결정해야 하며, 한도가 초과되었는지, 조사가 실시되고 적절한 행동을 취했는지를 확인해야 하며, 살균 공간에서 미생물 확인 작업을 시행하고 경향을 관찰해야 합니다.

유럽으로 제품이 수출되는 경우, 작업장 분류에 관한 EC의 교시를 준수해야 합니다. EC는 작업장이 ISO14644-1 테스트 방법에 따르되, 별첨 1에서 지정된 한도를 적용할 것을 요구하고 있습니다. 이러한 기준을 만족시키기 위해서는, 최저 1m3의 샘플이 반드시 작업장에서 채취되어야 하며, 이것은 5.0um <1의 목표를 달성할 수 있는 통계학적인 신뢰도를 만족시키기 위함입니다.

무균실에서의 미립자 레벨 모니터링

입자 레벨에 있어서 작업장이 ISO 14644-1을 만족하고 제품 생산에 적합한 청결도를 확립한 후에는, 무균실이 그 수준을 유지할 수 있도록 해야 합니다. EU 및 FDA에서 요구하는 cGMP 가이드는 살균 제조에서 요구되는 미립자 레벨의 정도와 모니터링이 언제, 어떻게 실시되어야 하는지를 정의하고 있습니다.

휴대용 입자 계수기

청결도 유지를 위한 간편한 방법은 휴대용 입자 계수기에 데이터를 저장하는 것입니다. 그러면, 데이터는 통계학적 처리를 위하여 컴퓨터로 전송됩니다. 그러나, 휴대용 계수기를 사용하면 보다 많은 위치에서, 보다 자주 모니터를 해야할 필요가 있습니다. 이러한 필요성은 운영 비용을 줄이고, 선의의 제조 공정에 대한 확신을 높여주며, 법률에서 요구하는 바를 충족시켜 줍니다.

시설 모니터링 시스템

모니터링 수준을 달성하기 위한 한가지 방법으로 시설 모니터링 시스템 (FMS) 설치가 요구됩니다. FMS는 임계 공간에 설치된 하나의 입자 계수기이거나 측정 요구에 적합한 중앙 모니터링 컴퓨터와 연결된 연결식 장치이어야 합니다. 컴퓨터는 입자 계수기 나오는 데이터를 통제하고, 정보 처리하고 보여주며, 상태나 경향이 변할 경우 조작자에게 알려주게 됩니다.

FMS 입력은 입자 계수기가 아니라 시설에서 행해질 수 있습니다. 이것은 독립적 모니터링, 차별화된 압력 센서, 공기 흐름 및 온도/습도 센서에서 나오는 데이터를 받아들일 수 있는 독립적 환경 모니터링 시스템입니다.

자동화 FMS는 한층 높아진 경보성을 가지며, 측정에 있어서 데이터를 전달하고 제품 생산에 필요한 인건비를 감소시켜 줍니다. ISO 14644-2는 입자 모니터링 시스템을 갖춘 클래스 5 무균실은 매 24개월 마다 재허가를 받을 수 있다고 명시하고 있습니다. 그러나, 시스템이 설치되어 있지 않을 경우에는, 매 6개월 마다 재허가를 받아야 합니다.

시스템이 잘 확립되어 있으면, 작엊 조건에서 발생할 수 있는 문제점을 신속하게 발견하여 처리할 수 있습니다. 작업 조건에서 장기간에 걸친 어떠한 주요 경향이라도 통제될 수 있습니다. 통계학적 데이터 분석은 보다 근접한 통제를 가능하게 해야 하며, 일반적 및 비일반적인 상태를 구분할 수 있어야 합니다.

자동화된 입자 계수를 확보하기 위한 3가지 기본 방법이 있습니다.

> 입자 계수기와 연결된 복합 시스템 (멀티 포트 스캔을 통한 멀티 튜브 사용)

> 개별적인 입자 센서

> 복합 시스템과 입자 센서의 결합체

복합 시스템

이 방법은 상당히 많이 이용되고 있으며 중앙 다기관에서 발산되는 32개의 샘플 튜브가 있는 중앙 다기관으로 구성되어 있습니다. 각각의 튜브는 다기관에서 38미터 떨어진 곳에서 부터 단일의 입자 계수기로 샘플을 도출할 수 있습니다. 모니터되고 있는 샘플 위치에서 나오는 데이터는 다시 중앙 모니터링 소프트웨어 패키지로 보고됩니다. 소프트웨어는 멀티 포맷으로 사용자에게 데이터를 보고하는 승인 패키지입니다. 이러한 포맷에는 실시간 현재 가치, 과거의 자료를 보여주는 스프레드시트 등이 포함됩니다. 현장 작업자게에 문제를 통보하기 위해서, 알람 장치 시스템, 호출 및 이메일 발송 등이 있으며 알람이 설치됩니다.

복합 시스템의 장점

> 샘플 위치당 비용이 저렴합니다. 이 시스템은 모니터되는 각각의 위치에 입자 계수기, 에어로솔 다기관 및 유연한 소재의 튜브가 요구됩니다.

> 유지관리 및 측정 비용이 저렴합니다. 다기관에서 측정 및 서비스가 필요한 것은 단지 단일 입자 계수기입니다.

다기관 시스템의 단점

> 한번에 한 곳만 샘플 가능하며, 일시적인 사건을 놓칠 수 있습니다. 이것을 보완하기 위해서, 샘플 배열이 가장 주요한 위치에서 보다 자주 모니터되어야 합니다.

> 튜브에서 5 um 이상의 입자 손실은 퇴적 및 침전 작용에 의해서 일어납니다. 그러나, 올바르게 설계된 시스템은 불필요한 밸브를 제거하며 구부러짐을 최소화 합니다.

개별 입자 센서

지속적인 입자 모니터링을 유지하기 위해서, 현장에 장착된 입자 센서가 사용되고 있습니다. 센서는 작은 뚜껑, 광학 시스템, 불빛 (레이저 다이오드) 및 신호 생성기 등으로 구성되어 있습니다. 센서는 외부 진공 상태 및 중앙 모니터링 컴퓨터로 데이터를 전송할 통신 케이블을 필요로 합니다.

개별 입자 센서의 장점

> 자동 시스템이므로 인건비를 줄일 수 있습니다.

> 지속적인 모니터링 및 데이터 보고가 가능하므로, 단기간 생존하는 입자 돌발을 발견할 수 있습니다.

> 간편하며, 설치 비용이 저렴합니다.

> 다른 장소로 재배치가 용이하며, 교체가 간편합니다.

> 가장 높은 수준의 신뢰도를 가집니다.

개별 입자 센서의 단점

> 보다 많은 장비가 요구됩니다.

> 처음 기계 비용이 높습니다.

> 유지 비용이 높습니다.

컴비네에션 입자 모니터링

상기에 명시된 방법 (다기관 혹은 개별 센서)의 대체 방안으로는 두 시스템의 장점을 활용한 컴비네이션이 있습니다. 이 방법은 다기관을 이용하여 대부분의 샘플을 모니터하고 개별 센서에 의해서 지속적으로 특정한 입계 위치에서 표본 추출을 하는 방법입니다.

특별 고려사항

공정 관리의 일환으로 모니터링을 요구하는 여러 적용 단계가 있지만 특별한 고려사항이 요구됩니다. 두가지의 적용 단계가 다음과 같이 구분됩니다.

살균 터널

살균 환경의 첫번째 부분으로 구분되며, ISO 클래스 5입니다. 분류된 환경이므로, 정기적으로 모니터되어야 합니다.

입자 시스템의 모니터 기능 중에 하나는 독립 입자의 존재를 확인하는 것입니다. 이러한 경우, 환경은 높은 온도로 인하여 무균 상태이어야 합니다. 따라서, 독립 조직체가 가장 먼저 존재할 수 있는 장소는 독립 조직체들이 기생할 수 있는 저온도의 냉열 공간입니다. 고열 공간에서 표본 추출이 행해져야 할 경우, 샘플은 반드시 입자 계수기에서 받아 들일 수 있는 온도로 떨어져야 합니다. 일반적으로 35 ℃ 이하입니다. 샘플의 온도를 낮출 수 있는 유일한 방법은 냉열 기구를 사용하는 것입니다.

동결건조

동결건조를 사용하여 제품이 생산되는 공정은 표준 무균 생산 공정, 유리병 살균, 개방형 혹은 폐쇠형 필라인 및 완제품의 중간 마개 등을 필요로 합니다. 동결건조기가 있는 환경은 동결건조 전에 완제품이 밀폐되어 있지 않으므로 살균 공간이어야 하며, 오염을 방지하기 위한 부가적인 통제가 필요합니다. 마개는 유리병의 맨 위에 있어야 하며 동결건조 시에 덮혀 있어야 합니다. 따라서, 유리병의 내용물은 실질적으로 밀폐될때 까지 오염에 노출되어 있습니다.

임계 공간에 요구되는 모니터링은 지속적이어야 하며 제품과 바로 근접한 구역 이내에서 이루어져야 합니다. 따라서, 모니터링 장소는 노출된 제품이나 중간 마개로 닫힌 유리병과 가능한 가까이 있어야 합니다. 필링라인의 끝과 중간 마개, 그리고 동결건조기의 뚜껑 사이에는 충분한 간격이 있어야 하며, 제품은 반드시 ISO 클래스 5 환경 범위로 유지 관리되어야 하고, 이러한 간격 사이에서 모니터 되어야 합니다.

요약

입자 모니터링은 cGMP 기준을 만족시켜야 합니다. 무균실은 반드시 무균실 분류에 적합해야 하며 제품이 오염되지 않도록 모니터 되어야 합니다. 모니터링의 단계는 공간 사용에 따라서 무균실의 분류와 함께 다양하게 분류되어 있습니다. 무균실에서 미립자 레벨을 모니터하는 것은 여러가지 방법을 통하여 접근할 수 있습니다. 최선의 방법은 무균실의 기능과 분류에 따라서 좌우됩니다.

보다 자세한 정보는 제약 입자 모니터에서 확인하실 수 있습니다.

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