비경구식 솔루션에서의 입자 계수 (244.3 KB)

모든 표와 그림이 있는 위 파일을 다운로드하십시오.
아래 HTML 버전은 간단한 개요 버전입니다. 모든 표와 도형을 수록한 PDF 파일 다운로드하십시오.

소개

본고(제 3 개정판)에서는 미국 약전(USP)와 유럽 약전(EP), 그리고 일본 약전(JP)에서 요구한 요건에 관하여 논의한다. 또한 본고에는 최신 USP <788> (2007년 4월)과 EP 5.1, 그리고 JP 15의 공개 정보가 수록되어 있다. 이들 표준은 주사용액의 미세 오염, 특히 비수용성 입자를 효과적으로 모니터링해야 한다고 요구하고 있다.

이 세 표준에는 모두 주목할만한 변화가 있었는바, 즉
1. USP는 최근 2007년 4월 갱신되었으며 새로운 검사 과정을 도입하고 있으며
2. EP는 2005년도 개정되어 SVI 제품을 포함하였으며
3. JP는 2006년도 JP로 갱신되었다

주사용액

제약회사에서는 고형 및 액상 제제가 모두 생산되고 있다. 고형 제제란 정제와 건조 분말, 과자류 그리고 몇 가지 고형 주사제를 말한다. 역사적으로 비경구 용액이라고 말하는 액상 제제를 오늘날에는 주사용액 또는 주사제라고 한다. 여기에는 안약, 연고, 정맥 주사액, 백신 등이 포함된다. 주사용액은 대용량 주사액(LVI) 용액과 소용량 주사액(SVI) 용액으로 포장되며, 용해해야 할 건조 분말은 LVI나 또는 SVI으로, 하지만 대부분의 경우 SVI로 포장된다.

LVI 용액은 일반적으로 대용량의 정맥주사(IV) 용액을 넣은 백이나 병으로 포장된다. 첨가물이 없는 LVI 용액의 일반적인 용법은 다음과 같다: 1) 전해질과 체액의 균형 교란 보정, 2) 영양 공급, 3) 다른 약물을 투여하기 위한 운반체. 대용량 비경구 용액은 100 mL 이상(≥ 100 mL)을 담는 용기에 포장되어 있으며, 다음과 같은 3가지 타입의 용기 중 하나에 포장될 수 있다: 공기관이 있는 유리병이나 공기관이 없는 유리병, 또는 플라스틱 백.

소용량 비경구(SVI) 용액은 보통 100 ml 미만(< 100 mL)으로서, 의도한 용도에 따라 포장되어 있다. SVI 용액은 일반적으로 앰풀과 바이얼, 작은 백 그리고 프리필드 주사기로 포장된다.

용액이 멸균 제제인 경우, 이 용액에는 육안으로 보이는 미립물질과 그보다 더 작은 입자가 없어야 한다. 미립물질이란 비경구 제품에 비의도적으로 존재하는 유동 고체를 가리킨다. 이러한 고체는 개별적인 성분으로 구성되거나 섬유소나 유리 또는 바이얼에서 나온 고무심, 금속 또는 플라스틱 조각의 혼합물로 구성될 수 있다. 무균 현탁액에는 미립물질이 있을 수 있으나, 이 물질은 보통 활성 약물이나 성분이지 오염물질이 아니다.

입자 오염물질의 잠재적 출처:
• 제조 환경 및 장비
• 제조 인력
• 포장재 성분

주사액 내 입자의 관리 역사

입자의 한계와 개수를 통제하는 이유에 관한 합리적 답변을 찾을 때, 우리는 환자와 관련하여 “그 입자는 어떤 효과를 낼 수 있는가?”와 “어느 정도의 개수를 환자가 안전하게 감당할 수 있는가?”하는 질문을 해야 한다.

우선 이러한 비용해성 입자의 한계를 통제하는 것이 중요한바, 왜냐하면 이러한 입자는 다음의 몇 가지 이유로 인해 인간의 건강에 해를 끼칠 수 있기 때문이다:
1. 화학적 반응 입자의 부하는 화학적으로 인체의 동맥계에 부적합하며, 본질적으로 환자에게 독성을 끼친다.
2. 폐동맥류 입자는 동맥계에 걸릴 정도도 그 크기가 충분히 커서 어떤 생리적 결과를 유발한다.
3. 고혈압 신체는 이물질을 거부하며 면역계가 과도하게 활동하게 되어 이차적인 영향을 유발한다.

입자 몇 개를 안전한 한계로 생각할 수 있는가를 측정해야 한다. 여기서 중요한 2가지 요소는 외부 입자에 대한 환자의 생리적 형태와 예상 허용오차, 그리고 그러한 측정을 위하여 현재 이용할 수 있는 기술의 검사 한계이다. 생리적 형태는 상당히 다양하여 파악하기 어려우며 계측기에서 나온 허용오차를 견디지 못할 수 있다. 그러므로 주사용액에 대한 측정을 바탕으로 허용오차를 고찰해야 한다.

액체 입자 계수기의 검사 한계를 검토한 연구로는 다음과 같은 몇 편이 있다 [입자 계수기의 크기 측정 정확도: Fujishita, Sendo, Hisazumi, Otsubo, Aoyama & Oishi. 입자 계수기의 일치 모델: Knapp, Lieberman & Abramson]. 이들 논문은 입자 계수기가 허용한 최대 농도와 측정 장치의 예상 정확도에 대한 정의를 조사하였다. 이들 연구의 결론은 다음과 같았다:
• 전압 임계값의 반집계값(센서 해상도)이나 컴퓨터 프로그램에 의한 입자의 가우스 분포 측정에 의해 규정된 크기 측정의 정확도.
• 최대 허용 농도는 레이저에서의 입자의 2중/3중 동시 체류에 대한 함수이다.

위에서 기술한 사항의 효과는 다음 두 가지이다:
• 상부 채널에 들어오는 2중/3중 입자에 의한 한계 검사의 가능한 거짓 오류와 과다 계수
• 복합 입자가 단일의 거대 입자로 계수됨에 따른 크기가 더 작은 채널의 거짓 통과와 과소 계수

현재 이용할 수 있는 기술의 원래 입자 계수 효율성에 근거하여 한계를 정의하였다. 원래 USP 22는 검사 <788>에 대해 그 한계를 다음과 같이 정의하였다:
• 용기 @ 10 µm 당 집계 10,000개
• 용기 @ 25 µm 당 집계 1,000개

이들 연구에 따라 광학 입자 계수기의 최대 계수 효율에 대한 한계를 검토하였으며, 거짓 집계로 인해 그리고 허용할 수 있는 오류를 고려하여 USP 23 <788>에 대한 한계는 다음과 같아야 한다고 결정되었다:
• 용기 @ 10 µm 당 집계 6,000개
• 용기 @ 25 µm 당 집계 600개

명세서에 따른 입자 계수

IV 제품을 관리하는데 사용되는 장치는 또한 잠재적인 입자 오염물을 생성시키며 의료기기 검사 및 관리 증명을 위한 어떤 다른 요건의 제약을 받는다. 크기가 50 µm 이상인 입자는 육안검사로 측정할 수 있다. 50 µm 미만의 입자를 검출하려면 APSS 200 입자 계수 시스템을 사용하는 것이 좋을 것이다. 비경구 제제에 있을 수 있는 입자의 개수에는 국제 한계가 적용된다 (USP 검사항 <788>).

미국 약전(USP)의 검사항 <788)은 비감염성 오염물질의 허용 한계를, 즉 제제 내에 있을 수 있으나 IV 투여에 안전하다고 생각되는 미립물질의 허용 한계를 정의한다. 10과 25 µm 보다 큰 입자에 대해서는 특수 한계가 정해져 있다. 즉시 사용할 수 있도록 제조된 단회 용량 주사액을 목표로 한 모든 대용량 용액에 대해서는 USP 규정이 적용된다.

원래 유럽 약전(EP) 표준 5.0의 2.9.19항에는 100 mL 이상 조제할 경우 미립자 농도의 규정된 한계를 충족시켰는가에 대해서도 검사해야 한다고 규정되어 있다. 이러한 한계는 표 1에 규정되어 있다. 이 정의에 따르면 소용량 비경구 용액에 대한 문제가 생긴다. EP 5.0에는 SVI 용액의 조제에 대하여 규정된 한계가 있지만 그 검사에 대한 요건은 없다. 그러므로 이는 품질관리인증의 한 기능으로 수행되었던 것이지 EP 5.0에 규정되어 있기 때문은 아니었다. 이것이 공개 정보 EP 5.1이 포함되어 있는 2005년 4월판에서 변경되었다. 이제 이 항에서는 “인체에 사용하기 위해 조제할 때, 주입용 용액이나 주사용 용액은 이 검사를 (반드시) 받아야 한다”고 규정되어 있다. 그러므로 (LVI와 SVI용으로) 조제할 때는 반드시 EP 5.0의 요건을 충족시켜야 한다. 또한 이 항은 근육 주사용 및 피하 주사용 제품에는 보다 더 높은 한계가 허용되고 방사선 의약품 및 최종 여과를 거친 약품에는 검사가 면제됨을 확인하였다.

일본 약전(JP)는 용해성 입자를 완제품에서 검사하거나 운반 매체를 독립적으로 검사할 것을 요구한다. 하지만 대용량 및 소용량 주사액은 모두 검사를 받아야 한다.

장치 및 방법

약전의 테스트는 LVI 시료 내의 입자 함량을 측정하기 위해 두 가지의 다른 방법, 즉 광선 불투명 입자 계수 검사(Light Obscuration Particle Count Test)와 현미경 입자 계수 검사Microscopic Particle Count Test)의 실행을 허용한다. 모든 주사액 제제가 이 두 방법으로 분석될 수 있는 것은 아닌바, 광선 불투과법은 물과 다른 색이나 점성도 또는 투명도를 지닌 용액에 항상 사용할 수 있지는 않으며 또한 잘못된 결과를 도출할 수 있다. 현미경법은 여과지에서 엉기는 젤라틴 성분을 함유할 수 있는 용액에는 적합하지 않다. 이 단계에서 제품의 공개 정보를 지원하기 위해서는 추가 평가가 필요할 것이다. 어떤 한 제품이 방법 1(광선 차단)에 의한 검사에 적합하지 않을 경우, 어떤 일정한 투명도나 점성도에 도달하도록 그 시료를 희석시켜 실시하는 검사가 허용될 수 있다.

자동 입자 계수는 주로 광학식 레이저 입자 계수기 시스템에 의해 실행된다. 자동화 시스템의 실행에 관하여 규정된 두 가지 기준은 다음과 같다.
1. 센서 농도 한계: 10 µm의 크기 한계에서 센서 동시 계수율이 10%인 농도. APSS 200 시스템의 최대 농도는 10,000 /mL이다.
2. 센서 동적 범위: 계수해야 할 가장 작은 크기를 포함해야 하는 장치의 동적 범위 USP의 경우 이 크기는 10 µm와 24 µm이다. APSS 200 시스템은 대개의 경우 2에서 125 µm 사이에서 동적으로 시료를 수집하도록 구성되어 있으며, 경우에 따라 이 시스템을 0.1 µm 정도의 작은 입자도 수집하도록 구성할 수 있다.

APSS 200 시스템 내의 LiQuilaz® 액체 입자 계수기는 전통적인 레이저 광선 내에 있는 액체의 입자에 의하여 소멸된 광선은 자신의 범위의 직접 함수라는 원리에 따라 작동한다. 입자는 레이저 광선을 통과할 때 그 광선을 가린다. 입자에 의해 가려진 광선을 뺀 전체 레이저 광선을 전기적으로 검출하여 생성된 펄스가 입자의 크기를 측정하는데 사용된다. 이 펄스는 센서 내에서 그 아날로그 신호가 디지털 신호로 변환됨으로써 측정된다. 액체는 직사각형의 모세관을 통해 광학 시스템에 노출된다.

이 모세관에는 창이 있는바, 이 창은 반사를 줄이기 위해 코팅을 한 앞면과 뒷면에 부착되어 있다. 이 시스템 전체는 중앙집중식 응용 프로그램에 의해 제어되는바, 이 프로그램은 하드웨어를 제어하며 데이터를 분석하고 추후에 해석하기 위해 데이터를 저장한다.

입자가 통과함으로써 야기된 빛의 편차는 광검출기에 의해 전기적으로 검출된다. 그 다음 이 신호는 증폭되어 자신과 동일한 디지털 신호로 변환된다. 이 디지털 신호값은 소형 처리기에서 이 값에 해당하는 입자 크기로 변환된다. 소형 처리기에서 크기가 다른 입자를 계수하고 저장하여, 이를 필요할 때 데이터 표시 시스템으로 전송하기 위해 사용할 수 있다.

LiQuilaz 입자 센서와 LS 200 시료 검출장치, 그리고 SamplerSight-Pharma Control System 소프트웨어는 약전의 검사를 실행할 수 있도록 채택되어 인증을 받기 위하여 명확한 적합성 기준이 있는 여러 검사를 받았다. 이러한 IQ 및 OQ(설치 및 작동 자격) 테스트는 아래의 영역에서 검사를 받는다:

시료의 용량 정확도. 입자의 전체 개수는 측정하여 이미 알고 있는 시료 용량에 기초를 두고 있으므로 이 시료 용량의 정확도가 중요하다. LS-200 Syringe Sampler는 1, 5, 10 및 25 mL들이 주사기를 이용할 수 있으며, 그 시료 수집 정확도는 요구된 5%보다 크다.

시료 유량. 시료 유량은 입자가 광학실을 통과하는 속도에 기초를 두고 있다. 이 속도는 광 다이오드에 대하여 입자가 드러내는 그림자의 지속시간을 결정한다. LiQuilaz는 두 가지의 시료 유량에서, 즉 10 mL/분과 20 mL/분에서 보정된다. 시료의 유량 측정에 대한 시간 단위는 고정된 용량에 대해 정해지는바, 이는 주사기가 초기화되는 시점으로 이동하는 시간부터 그 기점까지의 시간을 의미한다.

APSS-200 시스템은 내부적인 자기 보정 프로그램이 실행되면서 보정된다. 이 프로그램은 크기가 2, 5, 10, 15, 25 및 30 µm의 입자를 규칙적으로 요구한다. 이러한 입자에는 USP가 규정한 10, 15 및 25 µm의 입자가 포함되어 있다(EP의 규정에서는 입자 크기가 10과 25 µm이다). 시스템 마이크로 컨트롤러에 내장된 연산법은 Particle Measuring Systems의 적합성 인증서에 부속되어 있다. JP15는 시스템이 그 장치에 대해 규정한 허용 오차를 충족시킬 것을 요구하지만, EP와 현행 USP는 그 장치가 “적절하게” 보정될 것만을 요구한다.

보정 시 크기 측정 자격이 한 번 주어지면, 현장 PQ(실행 자격) 과정 중 계수의 정확도가 적용된다. 시스템은 이미 알고 있는 입자 농도에서 시료를 추출하고, 10과 15 mm에서 용액의 전체 집계가 ±10% 이내일 때 그 결과가 인증을 받는다.

측정

이제 시스템을 사용할 준비가 되어 있으며 비경구 용액 시료에서 입자 집계 레벨을 측정한다. 시료 측정을 위해 첫 번째로 하는 일은 분석하기 위해 이미 알고 있는 용액 용량의 시료를 준비하는 것이다. 이 시료는 단일의 대용량 비경구 용액이든지 또는 보다 더 작은 바이얼을 단일 시료로 묶은 것일 수 있다. 이 두 경우 모두에서 이 시료가 정보가 공개된 제품을 대표한다.

각 약전은 제품의 시료 채취에 대한 검사 요건을 정의하였으며, USP 테스트에 따라 변화함으로써 이들 약전은 다시 더욱 더 조화를 이루었으며 EP가 역사적으로 취하였던 규정과 동일한 규정을 따른다. 예상되는 검사법을 아래와 같이 요약할 수 있다.
• 적절하게 보정된 광선 차단 입자 계수기를 사용한 테스트
- 10 과 25 µm 사이의 크기에서 보정
- 주의하여 입자의 엉김을 피함
• 얇은 유동실 환경
• 청결한 유리제품 확보
- 각 5 mL의 시료 5개, 10 µm <25회 계수 (전체)
• 검사법
- 역으로 20회
- 내버려 두거나 고주파 분해에 의한 가스 배출
- 4개의 시료 확보 (최소 5 mL) – 폐기 1 – 평균 3.
• 한계 불변

LiQuilaz 입자 센서와 LS-200 입자 시료 검출장치를 SamplerSight-Pharma 소프트웨어에 간편하게 구성하여 요구된 검사의 기준을 충족시킬 수 있으며, 방법을 규정하여 유사한 제품이나 그 배치의 추후 작동을 위해 저장할 수 있다. 시료는 APSS-200 시스템에 노출되어 있으며, 자기식 교반기로 샘플을 지속적으로 섞어 잠재적인 입자 오염을 균등하게 분산시킴으로써 시료 용기의 바닥에 침전시키지 않는다. LiQuilaz 입자 센서를 통해 분석하기 위해 알려진 시료의 용량을 주사기로 뽑아낸다. 입자 계수 데이터를 기록하고 시료를 여러 차례 측정한다. 데이터는 원 집계, mL 당 집계, 용기 당 집계, 각 채널 당 집계 비율 또는 단일 시료에 대하여 수집한 측정의 평균으로서 해석될 수 있다. 그 다음 이미 알려진 기준에 순응하기 위해 이러한 결과의 평균을 평가한다.

SamplerSight-Pharma 소프트웨어가 관리하는 데이터베이스에 데이터를 저장한 후 그 결과를 즉시 인쇄하거나 향후 데이터 해석을 위해 저장할 수 있다. 21CFR 11부 규정 가이드라인을 준수하기 위해 데이터 파일을 부호화한 포맷으로 저장하여 데이터가 변형되지 못하게 한다. 시료 수집 시스템에 내장된 소프트웨어 보안 특성은 시스템 작동 및 데이터 해석과 관련하여 인가받은 시스템 관리자에게로만 제한된다.

그 다음 그 제품의 미립물질 오염을 증명하는데 그 데이터를 사용할 수 있다. 이 데이터가 멸균성과 무발열원 등, 안정성, pH 및 삼투적 압력을 증명하는 다른 출처에서 나온 추가 데이터와 연결되어 사용될 경우, 승인 및 사용을 위해 이 용액에 대한 정보를 공개할 수 있다.

결론

USP와 EP, 그리고 JP의 비경구적 용액의 멸균성에 대한 요건은 엄격하다. Particle Measuring Systems에서 나온 APSS-200 시스템은 이러한 표준을 명확히 충족시키며, 사용자에게 그 순응성을 나타내기 위한 간단한 방법을 제공한다. 증명된 기술은 위의 세 약전에서 나온 어려운 요건을 충족시키고 있다는 것이 전 세계적으로 증명되었다. 다시 말하여 이들 표준이 요구하는 요건은 모두 광선 불투과에 기초를 두고 있으며, 신뢰할 수 있고 반복적으로 요구된 허용 오차를 충족시킬 수 있는 것은 증명된 기술뿐이다.

필자

Mark Hallworth는 Particle Measuring Systems, Boulder, CO(USA)의 제약 부문 책임자이다. 그는 8년 이상 거의 200개의 설비 모니터링 프로젝트를 제약 설비에 설치하고 인가받은 업무를 관리하였으며 21CFR 11부 순응 프로그램에 따라 회사를 변화시키는 일을 관장하였다. 현재 그는 유럽과 미국의 제약계를 대상으로 (FDA와 EU 승인 절차를 위한) 무생 입자 모니터링와 cGMP 순응, 그리고 설비 모니털링 시스템 및 이러한 시스템을 GAMP에 따라 인증받는 방법에 대해 강연하고 있다. 전자메일 주소 mhallworth@pmeasuring.com 또는 전화 303.443.7100을 통해 그와 연락을 할 수 있다.

LiQuilaz®는 Particle Measuring Systems, Inc.의 상표이다.

APP40

Reproduction or translation of any part of this work without the permission of the copyright owner is unlawful. Requests for permission or further information should be addressed to Particle Measuring Systems, Inc. at 1-800-238-1801.

For more information go to APSS 200 parenteral monitoring.

문서 연락처 회사 소개 사이트 맵 참고

뉴스레터

Español Português Français English 홈페이지

측정하지 않고는 제어할 수도 없다

이 웹사이트의 정보는 예고없이 변경될 수 있습니다.