Introduction

La directive BPF (GMP) pour la fabrication stérile a été révisée en 2003 pour prendre en compte les modifications provenant des diverses normes concernant les salles propres, afin de créer une seule norme unifiée sur les salles propres, ISO 14644-1. L'introduction à ISO 14644-1 l'annonce ainsi :

"L'annexe 1 du guide européen à la bonne pratique de fabrication (BPF) offre une directive supplémentaire sur l'application des principes et directives de la BPF aux produits médicaux stériles. Cette directive traite des recommandations sur les normes de propreté environnementale pour les salles propres. La directive a été révisée pour tenir compte de la norme internationale EN/ISO 14644-1 et a été modifiée dans un but d'harmonisation, mais tout en prenant en considération les problèmes spécifiques uniques à la production de produits médicaux stériles."

En résumé, la méthode pour certifier une salle propre doit être en conformité aux règles et format de la directive ISO14644-1; cette nouvelle annexe présente une norme ISO modifiée qui vise les produits médicaux stériles. Afin de supporter ceci, une table de valeurs d'homologation qui se traduit grossièrement à ISO 14644-1 a été définie. Pour plus de clarté, une série de remarques a été ajoutée à la table. Malheureusement, la première «remarque a» a provoqué une certaine confusion.

Cette confusion a été rectifiée dans la publication 2008 de l'annexe 1 de la BPF européenne, qui précise clairement les trois phases qui doivent être exécutées :

Homologation : chaque salle propre et chaque appareil d'air propre devraient tout d'abord être classifiés.

Surveillance : la salle propre devrait alors être surveillée pour vérifier que le maintien des conditions concernant la qualité du produit.

Révision de données : vérifiez que les données provenant de la surveillance sont revues pour tenir compte du risque sur la qualité du produit fini.

Homologation

Table 1 : téléchargez la table sous format pdf

Pour effectuer l'homologation exigée, il est important de comprendre la ISO14644-1 et de savoir comment homologuer une salle propre selon cette norme, les règles sur un certain nombre de points d'échantillonnages, l'emplacement du point d'échantillonnage et le volume de l'échantillon à prélever à chaque emplacement, ainsi que les règles devant être suivies pour l'analyse statistique des données de salles propres. Cependant, plutôt que d'utiliser la table pour les limites de classification indiquées dans ISO14644-1, vous devriez utiliser la table montrée ci-dessus, imprimée dans le document de directive révisée.

D'autres prévisions sont également définies par la BPF, telles que le volume d'échantillonnage pour la classe A, qui devrait être d'un (1) m3 par emplacement d'échantillonnage et une longueur minimale de tube d'échantillonnage devrait être utilisée due à une précipitation élevée des particules de 5,0 µm dans le tube de transport. De préférence, aucun tube d'échantillonnage ne devrait être utilisé. La re-homologation de la salle propre devrait également suivre la directive donnée dans ISO14644-2. C'est à dire, une fois par an pour l'ISO classe 6 et supérieure et une fois tous les six (6) mois pour l'ISO classe 5 et salles plus propres ; des concessions sont faites pour rallonger l'intervalle de re-homologation des zones selon l'ISO niveau 5, si un système de surveillance a été mis en place. Des durées adéquates pour l'exécution de l'homologation peuvent être lors des remplissages de milieu ou des exécutions de remplissage simulées.

Surveillance

Une fois la salle propre ou l'appareil d'air propre homologué, la salle doit être surveillée, au niveau du risque, afin qu'un environnement de fabrication aseptique puisse être maintenu et prouvé être maintenu. Particle Measuring Systems a publié plusieurs documents concernant les types de système adéquats à la surveillance en se basant sur le risque et sur la manière dont ces systèmes sont mis en place.

Une zone de classe A, qui est l'environnement de risque potentiel le plus important pour le produit fini, devrait être surveillée pendant le cycle complet de la production, y compris pendant la configuration. La fréquence de la surveillance devrait permettre d'assurer que toutes les interventions, les évènements de courte durée ou la détérioration générale des conditions soient mesurés et que des alarmes soient déclenchées si les limites d'alerte/action sont dépassées. Cette exigence sur tous les évènements exclut essentiellement l'utilisation de collecteurs dans ces zones, de par la nature séquentielle de l'exécution de l'échantillonnage ; des concessions sont faites pour l'utilisation de collecteurs s'ils ont été suffisamment validés comme adéquats pour le type de fabrication applicable.

Les zones de classe B suivent les mêmes règles que les zones de classe A. Cependant, la fréquence d'échantillonnage peut être réduite. La classe A est maintenue sous un débit laminaire et des évènements de courte rafale peuvent être localisés et s'ils sont de durée extrêmement courte, excluant certaines défaillances catastrophiques. Cependant, la classe B est un débit d'air mélangé turbulent et reflétant un environnement général dans lequel se trouvent les opérateurs. Un niveau faible d'activité de particules continuelle dans cette zone est normal et la réponse du système est d'émettre une alarme lorsque le contrôle général de cette zone est hors tolérance. De ce fait, une pointe immédiate de contamination aura probablement moins d'impact sur la qualité du produit. Ceci devient plus prononcé lors de l'observation de zones de support d'arrière-plan au-delà de la zone dans une proximité immédiate de la ligne de remplissage ou toute autre zone de classe A.

Dans la BPF 2003, il y avait confusion à propos de l'échantillonnage nécessaire pour la surveillance des zones de classe A et de classe B à cause des termes utilisés. L'échantillonnage d'un (1) m3 devait satisfaire le calcul exigé par ISO14644-1 et non pas une valeur de surveillance basée sur le risque. Cependant, cela a été clarifié dans la directive révisée :

"Les tailles d'échantillons prélevés dans les buts de la surveillance utilisant des systèmes automatiques seront normalement une fonction du taux d'échantillonnage du système utilisé. Il n'est pas nécessaire que le volume d'échantillonnage soit le même que celui utilisé pour la classification formelle des salles propres et appareils d'air propre."

De ce fait, un système utilisant un compteur de particules à 28,3 l/min devrait normalement effectuer un échantillonnage de manière continuelle, de la configuration jusqu'à la période de complète de remplissage, et légèrement au-delà, effectuant des échantillonnages minute par minute, normalisant les données aux comptages/m3, et réglant les limites d'alarme et d'alerte appropriées sur les valeurs normalisées. La clé de la surveillance est de pouvoir répondre rapidement aux évènements qui montreraient que la zone n'est plus sous contrôle environnemental.

Révision de données

C'est une relation entre les particules non viables dans une salle propre et les contaminants viables (USP1116). Ce sont également des études montrant la taille des particules viables flottant librement dans la salle propre. En combinant ces deux études indépendantes, il est évident que si vous contrôlez les grosses particules dans une salle propre, vous pouvez également démontrer le contrôle sur le risque viable dans une salle propre. Il est difficile de le démontrer empiriquement à cause des statistiques de petits nombres créés. C'est à dire, <1 particule et <1 CFU. Cependant, une taille de particule de 5,0 m est d'une importance particulière lors de la révision des données environnementales dans une salle propre.

Des comptages occasionnels importants peuvent être dus à une interférence avec les composants électroniques du compteur de particules. Le compteur de particules Lasair® III est fabriqué à partir de composants brevetés, ce qui permet de réduire ces effets ainsi que l'effet de particules au hasard dans une salle propre. Étant donné que les évènements au hasard ne peuvent pas être interprétés en petits nombres de révisions statistiques et qu'ils ont très peu de corrélation aux activités de production générale, ils peuvent être révisés plus tard lors de l'exécution d'analyse à plus long terme sur la performance de la salle propre. La clé de tout cela est le comptage consécutif et régulier de bas niveau de particules qui peut donner des indices d'un problème de contamination possible et qui devrait donc être enquêté.

Table 2 : téléchargez la table sous forme pdf

La figure ci-dessus montre trois conditions :

Continuel : Si des niveaux continuels de particules de 5,0 m sont observés dans la salle propre, un examen devrait être effectué pour vérifier si des particules plus grosses ont pu passer un filtre. De ce fait, la contamination est produite à partir d'une source qui a été contenue.

Fréquent : Lorsque de grosses particules sont observées à une fréquence n'étant pas aléatoire, alors la source de ces particules devra être déterminée et lorsque cela est possible rectifiée. L'effet de grosses particules peut être mis en corrélation par rapport aux essais de produit finis afin de définir quel niveau de particules est considéré comme une nuisance.

Aléatoire : Lorsque les particules montrent pas ou peu de modèle d'occurrence, alors une fréquence de N de M devrait être déterminée, c'est-à-dire pas plus de 3 particules pendant 12 minutes, ou toute autre fréquence identique. De la même manière, la corrélation par rapport aux essais de produit fini devrait valider les données utilisées pendant la surveillance de routine.

La définition des points de consigne d'alerte et d'alarme est également examinée dans la directive BPF :

"Les limites d'action et d'alerte appropriées devraient être réglées pour les résultats de la surveillance de particules et la surveillance microbiologique. Si ces limites sont dépassées, des procédures d'exploitation devraient exiger une action corrective."

La détermination des alertes appropriées est que la preuve du contrôle sur l'environnement, par rapport à la qualité du produit, devrait être maintenue. De ce fait, utiliser uniquement les limites affectées par les données d'homologation n'est pas toujours prudent. Au lieu de cela, des limites qui reflètent mieux l'environnement de production de chaque installation, ligne de remplissage particulière ou autre devront être déterminées.

Produit lyophilisé

Le produit qui a été rempli de manière aseptique et qui doit être séché à froid / lyophilisé devrait être maintenu dans un environnement de classe A, du point de vue de l'insertion de l'arrêtoir au lyophilisateur. Si ceci est effectué via un chariot mobile, alors cet environnement mobile doit montrer pouvoir maintenir un environnement de classe A. Lorsqu'un arrêtoir n'est pas complètement inséré, le flacon est considéré comme ouvert et tout flacon aseptique ouvert à l'environnement doit être maintenu dans un environnement contrôlé.

Une fois la lyophilisation terminée et l'arrêtoir complètement descendu sur le flacon ou lorsqu'une pression mécanique est appliquée pour assurer la fermeture et que l'arrêtoir est prouvé être parfaitement en place via un protocole validé, les flacons doivent être maintenus dans une alimentation en air de classe A jusqu'à ce que le bouchon soit mis en place et serti. Si vous rappelez la table de l'homologation, un environnement de classe A est essentiel dans un environnement de classe 5 ISO14644-1. De ce fait, la qualité de l'air étant alimenté au procédé de sertissage peut être décrite d'une meilleure façon comme étant une qualité ISO5, d'un point de vue de particules. Si l'activité de capsulage est effectuée comme un procédé aseptique, alors un environnement de classe A doit être prouvé.

Pour de plus amples informations sur la nouvelle BPF ou pour toute autre question concernant la surveillance pharmaceutique, prière de contacter Mark Hallworth, spécialiste pharmaceutique, au 001 303.443.7100 ou mhallworth@pmeasuring.com.