Todos los medicamentos deben fabricarse de conformidad con las regulaciones actuales relativas a las buenas prácticas de fabricación (BPF). Los fabricantes farmacéuticos deben demostrar que cumplen con dichas regulaciones en cada etapa de la fabricación, antes de que el medicamento pueda ser colocado en el mercado. Este documento describe los distintos requisitos relativos a la microcontaminación en la fabricación de productos farmacéuticos, define un entorno de fabricación limpio y demuestra cómo comprobar el control de la contaminación en un entorno.

¿Por qué necesito un contador de partículas?

Todos los medicamentos deben fabricarse de conformidad con las regulaciones actuales relativas a las buenas prácticas de fabricación (BPF), en las cuales se establece que se debe llevar a cabo la validación de salas blancas, además de establecer limitaciones para los entornos de producción. En los Estados Unidos, dichas regulaciones están dirigidas por la Administración de drogas y alimentos (FDA), conforme al título 21 del Código de registro federal. En Europa, se deben cumplir las directivas de la CE. La compañía farmacéutica que fabrique el producto debe, por lo tanto, probar que ha observado las regulaciones en cada etapa del proceso, antes de que el medicamento llegue al mercado y en última instancia al consumidor final.

Las regulaciones de las BPF en EE.UU. rigen las actividades relacionadas con la fabricación de distintos medicamentos, entre las que se incluyen

> Organización y personal [21 CFR 211 subparte B]

> Edificios e instalaciones [21 CFR 21 211 subparte C]

> Controles de producción y procesos [CFR 21 211 subparte F]

Una compañía farmacéutica debe contar con un departamento de control de calidad que asuma la responsabilidad relativa a la aprobación del medicamento, manteniéndose independiente del departamento de producción. Dicho departamento es responsable de llevar a cabo las rutinas de garantía de calidad que:

Establezcan pruebas documentadas en las cuales se garantice un alto grado de seguridad para que un proceso específico produzca un producto en forma constante, cumpliendo especificaciones y atributos de calidad predeterminados.

Definición de la FDA en los "Principios generales de validación, mayo de 1987".

Para cumplir los requisitos, los productos se fabrican en un ambiente controlado. Las salas blancas se emplean para reducir la variabilidad de los potenciales entornos de producción y, como ambientes controlados, se pueden reglamentar para que cumplan con normas determinadas. Las regulaciones de las BPF exigen el monitoreo estricto de dichos entornos a fin de asegurar que exista una conciencia plena y constante de las condiciones ambientales presentes, tanto en lo relativo a la contaminación de partículas viables como no viables.

Salas blancas

Una sala blanca es el punto de partida fundamental para el control de la contaminación. En la anterior norma federal 209E, una sala blanca se definía como "una sala en la cual el filtrado y la distribución de aire, los suministros, los materiales de construcción y el equipo se mantengan de una manera controlada". Los procedimientos operativos se definen y reglamentan para que las concentraciones de partículas del aire cumplan con las clasificaciones apropiadas relativas a los niveles de limpieza de las partículas. ISO 14644-1 es la norma internacional que establece los niveles de contaminación en salas blancas.

Las salas blancas en la industria farmacéutica se clasifican conforme a la concentración de partículas del aire que se requiere para que se cumplan los criterios de limpieza a fin de que se lleve a cabo el proceso de fabricación. Si se utiliza la normativa ISO, cuanto mayor sea el número de la clasificación, menor será la concentración de partículas. Originalmente, las salas blancas se clasificaban de acuerdo con la cantidad de partículas por metro cúbico en 0,5 micrones. La determinación de la clase de sala blanca es un proceso que se basa en mediciones reales estadísticamente válidas, conforme se describe en la sección siguiente.

Clasificación de sala por conteo de partículas

Hay tres fases de medición relativas al conteo de partículas en salas blancas:

> "As-Built": es una sala limpia completamente terminada y lista para la operación, con todos los servicios conectados y operativos, pero sin equipamiento de producción o personal en la sala.

> "At-Rest": es una sala con todos los equipos instalados y operativos conforme a una forma acordada, pero sin personal en la sala.

> Operativa: todos los equipos están instalados y funcionando conforme a un formato acordado, y una cantidad de personal está presente, trabajando de acuerdo con un procedimiento aceptado.

La prueba del contador de partículas del aire se realiza contando las partículas en las ubicaciones de rejilla determinadas, dentro de la sala blanca "as-built". Los puntos de comprobación deben estar separados a espacios equidistantes en toda la sala y a la altura de trabajo a fin de demostrar la calidad de la limpieza del aire a medida que se acerca a la zona de trabajo. La ubicación de los equipos puede sufrir modificaciones respecto del modelo de rejilla estándar.

La cantidad de mediciones que se tome en cada punto de comprobación depende de la clase de sala blanca y de los requisitos estadísticos establecidos en las normas. La normativa establece también que los datos deben permitir la definición del nivel de clasificación con un nivel de confianza del 95%. Se recomienda el uso de un contador de partículas con una sensibilidad de 0,5 micrones para la definición de la clasificación ISO Clase 5.

Para calcular la cantidad mínima de muestras requerida: Área (m2) 0,5

El volumen mínimo de muestra se determina mediante el límite de clase 20 x 1.000

Tiempo total de muestra requerido (minutos): Volumen mínimo x cantidad mínima de muestra 28,3

En la tabla siguiente se muestran las clasificaciones de sala blanca correspondientes a la norma ISO 14644-1.

Las salas blancas de la industria farmacéutica características funcionan en la Clase 5 (áreas más asépticas), Clase 7 (áreas circundantes) o Clase 8 (áreas de soporte).

Utilización de salas blancas de la industria farmacéutica

Podemos comprobar que una sala blanca cumple con una norma utilizando un contador de partículas. La clasificación de sala blanca lograda puede también dictar qué actividades productivas se pueden llevar a cabo en la sala blanca. En un documento elaborado por la FDA y publicado en 2004 se definen dos áreas. El área "crítica" es donde el medicamento fabricado, los recipientes y las tapas quedan expuestos a las condiciones ambientales que se deben diseñar para mantener la esterilidad del producto; un área limpia de "apoyo" es donde los componentes no estériles, los productos formulados, los materiales en proceso, el equipo y los recipientes/tapas se preparan. Los requisitos ambientales para esas dos áreas se establecen en la Guía de la FDA de la siguiente manera:

Área crítica

El área se define como crítica porque contiene productos estériles que, si se exponen al medioambiente, son vulnerables a la contaminación. Para mantener la esterilidad del producto, es esencial que el ambiente en el cual se lleven a cabo las operaciones asépticas sea controlado y se mantenga a un nivel de calidad apropiado. Un aspecto de la calidad ambiental es el contenido de partículas en el aire. Las partículas son importantes puesto que pueden ingresar al producto como un contaminante extraño y pueden también contaminarlo biológicamente al actuar como vehículo de microorganismos.

El aire en las proximidades inmediatas de los recipientes/tapas y las operaciones de llenado/cierre en condiciones estériles sería de una calidad particulada aceptable cuando se indica un conteo de partículas por metro cúbico no mayor a 3.520 en un rango de tamaño de 0,5 um, y mayor cuando el conteo se realiza en ubicaciones representativas normalmente no más alejadas de 30 cm de distancia respecto del sitio de trabajo, dentro del flujo de aire, y durante las operaciones de llenado/cierre. Este nivel de limpieza del aire se conoce también como Clase 100 (ISO Clase 5). Particle Measuring Systems recomienda que las mediciones para confirmar la limpieza del aire en áreas críticas se realicen en sitios donde exista el mayor riesgo potencial de exposición del producto, los recipientes y las tapas esterilizados. La sonda para el conteo de partículas se debe colocar en la orientación que se muestra a fin de poder obtener un muestreo significativo. El monitoreo periódico se debe realizar durante cada turno de producción. Recomendamos realizar el monitoreo de partículas no viables con un sistema de conteo remoto. Esos sistemas pueden recolectar datos más amplios y, en general, son menos invasivos que los contadores de partículas portátiles.

Se debe suministrar aire filtrado HEPA en el punto de uso de áreas críticas. El flujo de aire debe tener una velocidad suficiente como para alejar partículas desde la zona de llenado/cierre y mantener una circulación de aire unidireccional durante las operaciones.

Áreas limpias de apoyo: La clasificación de un área limpia de apoyo se explica mediante la guía de la FDA de la siguiente manera

La naturaleza de las actividades que se realizan en un área limpia de apoyo determina su clasificación. Se recomienda que el área inmediata a la línea de procesamiento aséptico cumpla, como mínimo, con las normas de la Clase ISO 7 conforme a condiciones dinámicas (operativas). Los fabricantes pueden también clasificar el área como Clase ISO 6 o mantener toda la sala de llenado aséptico en la Clase ISO 5. Un área clasificada en un nivel de limpieza del aire Clase ISO 8 es adecuada para las actividades menos críticas (por ejemplo, la limpieza del equipo).

(Directivas sobre medicamentos estériles producidos mediante proceso aséptico, CDER, FDA 2004)

Monitoreo ambiental de partículas

A fin de cumplir con las BPF requeridas, un área debe demostrar que observa las especificaciones exigidas para la fabricación de medicamentos. Un ambiente de fabricación limpio debe monitorearse estrictamente a fin de asegurar que existe una conciencia plena y constante de las condiciones imperantes, incluida la detección de eventos periódicos que podrían resultar catastróficos si se pasan por alto. El monitoreo constante genera un flujo continuo de información, que permite contar con una gran cantidad de datos que pueden emplearse para observar tendencias.

Por lo tanto, la planta de fabricación debe tener un amplio programa de monitoreo ambiental, que comprenda el monitoreo de partículas del aire no viables y viables, contaminación viable de superficie y, en las áreas asépticas, el personal [CFR 21 211.42]. Esos procedimientos deben atender las frecuencias y localizaciones para el monitoreo de puntos de muestra, los límites de advertencia y alarma para cada área, y las medidas correctivas que deben llevarse a cabo si cualquiera de las áreas muestra una desviación de los resultados esperados. Las medidas que se tomen cuando se excedan los límites deben incluir la investigación en el origen del problema, el impacto potencial sobre el producto, y cualquier medida necesaria para prevenir la recurrencia.

En general, el monitoreo menos frecuente se requiere en áreas de una clasificación menor (salas ISO Clase 8 o no clasificadas). Este monitoreo de frecuencia reducida que se realiza en ambientes "controlados" (aquellos con algún nivel de control de partículas) deben tener la misma integridad que el muestreo que se lleva a cabo en la clasificación más alta.

Las especificaciones para partículas viables y no viables se revisarán durante una auditoría de calidad o una obligatoria. El enfoque se pone en el monitoreo viable puesto que éste ejercerá potencialmente el mayor impacto en el producto final. Sin embargo, las salas se clasifican para ambos, con los niveles de partículas viables, siendo una función de la clasificación de sala, determinada por el monitoreo no viable.

Clases de salas blancas conforme a la CE

Los fabricantes deben determinar que se validen las condiciones de ISO Clase 5 y se mantengan en las áreas donde los productos y componentes estériles, incluidos los sistemas de recipiente/tapa, queden expuestos; deben asegurar que si se exceden los límites, se llevará a cabo una investigación y se aplicarán las medidas apropiadas; y deben realizar la identificación microbiana, en especial, para las áreas asépticas, y observar las tendencias.

Cuando un producto se debe exportar a Europa, éste debe cumplir con las directivas de la CE relativas a la clasificación de salas. La CE exige que una sala se clasifique de conformidad con la metodología de comprobación de la norma ISO 14644-1, pero que se apliquen los límites conforme se describe en el Anexo 1. Para cumplir con esta norma, se debe extraer una muestra mínima de 1 m3 por sala; de este modo se garantiza la confianza estadística de que se ha alcanzado el objetivo de <1 a 5,0 um.

Monitoreo de niveles particulados en salas blancas

Una vez que se ha verificado que una sala cumple con la norma ISO 14644-1 correspondiente a los niveles de partículas en sala y se ha establecido un nivel de limpieza apto para la fabricación del producto, se debe comprobar que la sala blanca se pueda mantener en ese nivel. Las guías de las BPF tanto de la UE como de la FDA definen qué niveles de partículas se permiten para la fabricación estéril y cómo y cuándo se debe llevar a cabo el monitoreo.

Contador de partículas portátil

Una metodología compacta para mantener la limpieza es generar el almacenamiento de datos en un contador de partículas portátil. De ese modo, los datos se pueden exportar a un computador para realizar el manejo estadístico de los mismos. Sin embargo, existe una necesidad creciente de monitorear más lugares, en forma más periódica, lo cual se puede lograr fácilmente con un contador portátil. Esta necesidad surge del deseo de reducir los costos operativos, aumentar la confianza en las buenas prácticas de fabricación, y cumplir con los requisitos regulatorios.

Sistema de monitoreo de plantas

Una de las formas de alcanzar los niveles requeridos de monitoreo es instalando un Sistema de monitoreo de plantas (FMS) que incluya sensores de partículas. Un FMS puede ser un único contador continuo de partículas instalado en un lugar crítico o un conjunto de instrumentos conectados a un computador de monitoreo central apto para realizar las mediciones necesarias. El computador controla la entrada de datos provenientes de los contadores de partículas, los registros cronológicos y las pantallas de información, e informa al operador cualquier cambio en las condiciones o tendencias.

Las entradas al FMS pueden provenir de fuentes de la planta que no sean los contadores de partículas. Eso se dirige a un sistema de monitoreo ambiental independiente y completo que puede aceptar datos del monitoreo viable, los sensores de presión diferencial, la velocidad del aire, y los sensores de temperatura y humedad relativa.

Un FMS automatizado proporciona mayor nivel de vigilancia, al tiempo que reduce los requisitos de mano de obra para hacer las mediciones, transferir manualmente los datos a aplicaciones interpretativas, y producir informes para ofrecer soporte a la salida del producto. La norma ISO 14644-2 dice que una sala blanca de Clase 5 con un sistema de monitoreo de partículas continuo instalado se puede revalidar cada 24 meses. Sin embargo, si no hay instalado en el lugar un sistema continuo, la revalidación se debe realizar cada 6 meses.

Si el sistema está bien planificado, se producirá la detección rápida de problemas potenciales en las condiciones de funcionamiento, permitiendo que se realicen rápidamente las mediciones del contador. Se puede monitorear cualquier tendencia significativa de las condiciones operativas en el largo plazo. El análisis estadístico de datos debe permitir un control más estricto y la identificación de condiciones normales y anormales.

Hay tres métodos básicos para obtener conteos de partículas automatizados:

> Sistema de múltiple (utilizando múltiples tubos a través de una exploración multipuerto) conectado a un contador de partículas

> Sensores de partículas individuales

> Combinación de múltiples y sensores de partículas

Sistema de múltiple

Esta solución es muy común y comprende un múltiple central con hasta 32 tubos de muestra que salen desde un múltiple central. Cada tubo puede extraer una muestra de hasta 38 m desde el múltiple a un solo contador de partículas. Los datos de cada uno de los puntos de muestra monitoreados se informan a un paquete de software de monitoreo centralizado. El software es un paquete de validación, que informa los datos a los usuarios en formatos múltiples. Dichos formatos incluyen valores actuales en tiempo real, visualización de datos históricos en hojas de cálculo y gráficos de tiempos en vivo. Para informar problemas a los operadores de campo, se emplea un sistema de dispositivos de alarma locales, llamadas y correo electrónico que avisan sobre las advertencias y alarmas relativas a las condiciones.

Ventajas del sistema de múltiple

> Bajo costo por punto de muestra Este sistema requiere un contador de partículas, múltiple aerosol y un tramo de tubería flexible para cada posición que se monitoree.

> Costos de mantenimiento y calibración bajos; sólo un contador de partículas por múltiple para calibrar y mantener.

Desventajas de un sistema de múltiple

> Sólo es posible el muestreo de una localización cada vez y tal vez se pasen por alto eventos transitorios. Para compensar eso, es posible derivar la secuencia de muestreo para monitorear las localizaciones más críticas con mayor frecuencia.

> La pérdida de partículas de 5 um o mayor en los tubos puede producirse debido a la sedimentación y el impacto. Sin embargo, un sistema de diseño adecuado mantiene el flujo turbulento en los tubos para eliminar válvulas innecesarias y reducir al mínimo las curvas pronunciadas.

Sensores de partículas individuales

Los sensores de partículas dedicados instalados en el lugar se utilizan cada vez más para asegurar que se preserve el monitoreo continuo de partículas. Un sensor consta de una caja pequeña, que aloja un sistema óptico, una fuente de luz (diodo láser) y componentes electrónicos de generación de señal. Con frecuencia, los sensores requieren una fuente de vacío externa y un cable de comunicación de señal para transmitir datos a un computador de monitoreo central.

Ventajas de los sensores de partículas individuales

> Automatizado, por lo tanto, menores costos en personal

> Monitoreo e informe de datos continuos, que permiten detectar explosiones de partículas de poca duración

> Instalación sencilla de bajo costo

> Facilidad de reubicación a posiciones alternativas; facilidad de rotación para el mantenimiento

> Máximo nivel de confiabilidad

Desventajas de los sensores de partículas individuales

> Más instrumentos

> Mayor costo inicial de equipamiento

> Mayor costo de mantenimiento

Sistema de monitoreo de partículas combinado

Una alternativa a las opciones mencionadas (múltiple o sensores individuales) es una combinación que utilice las ventajas de ambos sistemas. En esta solución, la mayor parte del muestreo se monitorea utilizando un sistema de múltiple, al tiempo que los sensores individuales monitorean de forma continuada localizaciones críticas específicas.

Consideraciones especiales

Existen distintas aplicaciones que requieren monitoreo como parte del proceso de control pero que tienen consideraciones especiales; a continuación, se identifican dos aplicaciones diferentes:

Túneles de esterilización

Estos túneles se clasifican típicamente como la primera parte del entorno aséptico y, por lo tanto, corresponden a la norma ISO Clase 5. Como entorno clasificado, se debe monitorear periódicamente.

Una de las funciones de monitoreo de un sistema de partículas es medir la presencia de partículas viables. En este caso, el ambiente es estéril debido a las altas temperaturas, por lo tanto, la primera posibilidad para que existan organismos viables dentro de una zona refrigerada donde las temperaturas caen hasta un punto que pueda soportar organismos viables. Si se debe realizar un muestreo de una zona caliente, entonces la muestra se debe enfriar hasta una temperatura suficientemente aceptable para el contador de partículas. Característicamente eso es menor a 35º C. El único método para enfriar la muestra es utilizando una sonda de refrigeración.

Criodeshidratación

El proceso por el cual los productos se fabrican utilizando la criodeshidratación requiere una operación de llenado de producto aséptico estándar, esterilización de ampolletas, llenado clásico ya sea en líneas de llenado abiertas o aisladas, además del consiguiente cierre parcial del producto final. El ambiente donde se carga el secador por congelación debe ser un área estéril debido al cierre parcial de los tapones antes del secado por congelación; luego deberían realizarse controles adicionales para prevenir la contaminación. El tapón se coloca en la boca de la ampolleta y finalmente se asienta en el liofilizador (secador por congelación). Como consecuencia, el contenido de la ampolleta está sometido a la contaminación hasta el momento en que realmente ésta se sella.

El monitoreo requerido para las áreas críticas debe ser continuo y dentro de la zona inmediata que rodea al producto, siempre que el producto o el recipiente abierto quede expuesto al ambiente. Por lo tanto, las localizaciones para monitorear deben estar lo más cerca como prácticamente sea posible del producto y de las ampolletas tapadas parcialmente que estén expuestos. Allí donde exista una distancia significativa entre el extremo de la línea de llenado y cierre parcial de envase y la puerta de carga del liofilizador, el producto se debe mantener dentro de un entorno ISO Clase 5 y monitorearse a intervalos a lo largo de toda esa distancia.

Resumen

El monitoreo de partículas es necesario para cumplir con los requisitos de buenas prácticas de fabricación. Las salas blancas se deben validar para demostrar una clasificación de sala blanca y monitorearse para probar que el producto no está contaminado. El nivel de monitoreo varía con la clasificación de la sala blanca según el uso que se haga del área. El monitoreo de los niveles de partículas en salas blancas se puede realizar utilizando varios métodos diferentes; el mejor método depende de la función y la clasificación de la sala blanca.

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Para obtener más información, vaya a contadores de partículas/farmacéutico.