Introducción

La directiva de las BPF relativa a la fabricación estéril de productos fue revisada en 2003 a fin de realizar ajustes a partir de las distintas normas relacionadas con las salas blancas y generar una sola norma unificada para dichos entornos, la ISO 14644-1. La introducción a la ISO 14644-1 establece esto de la siguiente manera:

"El Anexo 1 de la guía de la CE a las Buenas prácticas de fabricación (BPF) proporciona directivas complementarias sobre la aplicación de los principios y pautas de dichas buenas prácticas a los productos medicinales estériles. La directiva comprende recomendaciones sobre la normativa de la limpieza ambiental relacionada con las salas blancas. Dicha directiva fue revisada a la luz de la norma internacional EN/ISO 14644-1 y modificada en aras de la armonización, si bien tomando en cuenta temas específicos que son exclusivos de la producción de productos medicinales estériles."

Para resumir, el método para certificar una sala blanca debe cumplir con las reglamentaciones y el formato de la directiva de la norma ISO 14644-1; este nuevo anexo incluye una norma ISO modificada que está dirigida a la producción de productos medicinales estériles. Para sustentarlo, se definió una tabla de valores para la certificación de salas blancas que traduce en líneas generales la norma ISO 14644-1. Con el propósito de clarificar sobre la cuestión, se adjunta a la tabla una serie de notas. Desgraciadamente, la primera, la "Nota a", ha provocado cierta confusión.

Dicha confusión ha sido aclarada en la publicación 2008 del Anexo 1 de las BPF europeas, que claramente enuncia tres frases que necesitan ser llevadas a la práctica:

Certificación: cada sala blanca y dispositivo de limpieza del aire debe primero ser clasificado

Monitoreo: la sala blanca luego debe ser monitoreada para verificar las condiciones que se mantienen en relación con la calidad del producto

Revisión de datos: asegúrese de que los datos originados del monitoreo sean revisados a la luz del riesgo que podrían representar para la calidad del producto terminado.

Certificación

Tabla 1: descargar el archivo pdf con la tabla

Para realizar la certificación exigida, es importante entender la norma ISO 14644-1 y cómo certificar una sala blanca de acuerdo con dicha norma, las reglamentaciones sobre la cantidad de puntos de muestreo, la ubicación de los puntos de muestra y el volumen de la muestra que se debe extraer en cada punto, junto con las reglamentaciones sobre el análisis estadístico de los datos de sala blanca que deben tener seguimiento. Sin embargo, en lugar de utilizar la tabla correspondiente a los límites de clasificación indicados en la norma ISO 14644-1, se debe utilizar la tabla que se muestra arriba, tal como aparece impresa en el documento de la directiva revisada.

Las BPF definen también otras expectativas, como el volumen de muestra para el Grado A, que debe ser de 1 m3 por punto de muestra y que debe utilizarse una longitud mínima en los tubos de muestra debido a la precipitación elevada de las partículas de 5,0 µm transportadas en tubos. Lo ideal sería no emplear ningún tubo de muestra. Asimismo, la recertificación de sala blanca debe seguir la directiva proporcionada por la norma ISO 14644-2. Es decir, una vez al año para la ISO Grado 6 y superior, y una vez cada 6 meses para la ISO Grado 5 y de mayor limpieza; se hacen concesiones para extender las superficies consideradas en la ISO Grado 5 si se ha implementado un sistema de monitoreo. Los tiempos apropiados para realizar la certificación son los de relleno de medios o de operaciones de llenado simuladas.

Monitoreo

Después de haberse certificado una sala blanca o un dispositivo de limpieza del aire, la sala se debe monitorear, en relación con el riesgo, a fin de comprobar que se pueda mantener el ambiente de fabricación aséptico. Particle Measuring Systems ha publicado varios documentos técnicos relacionados con los tipos de sistema apropiados para el monitoreo basados en el riesgo y con la forma de implementar dichos sistemas.

La superficie de Grado A, que es el entorno de mayor riesgo potencial para el producto terminado, se debe monitorear durante el ciclo de producción completo, incluida la configuración. La frecuencia del monitoreo debe asegurar que cualquier intervención, evento de corta duración o deterioro general de las condiciones sea computado y que se disparen las alarmas en caso de excederse los límites de alerta/acción. Este requisito de monitorear todos los eventos impide esencialmente el uso de múltiples en esas superficies debido a la naturaleza secuencial del muestreo que debe realizarse; se hacen concesiones en el uso de múltiples si éstos han sido lo suficientemente convalidados como aptos para el tipo de fabricación pertinente.

Las superficies de Grado B siguen las mismas reglamentaciones que las de Grado A. Sin embargo, se puede reducir la frecuencia de muestreo. El Grado A se mantiene conforme al flujo laminar y, como tal, es posible localizar eventos de explosiones de corta a muy corta duración, entre los que quedan excluidos los fallos catastróficos. No obstante, el Grado B se relaciona con el flujo combinado de aire turbulento y refleja el entorno general ocupado por los operadores. Un bajo nivel de actividad particulada continua en esta superficie resulta normal y la respuesta de los sistemas es disparar una alarma cuando el control general de la superficie supera la tolerancia. Por lo tanto, existe una menor probabilidad de que un pico inmediato en la contaminación ejerza un impacto significativo en la calidad del producto. Esta situación se torna más prominente cuando se consideran las superficies de apoyo de segundo plano, alejadas de la superficie inmediata a la línea de llenado u otras superficies de Grado A.

En las BPF 2003, se produjo una confusión sobre la muestra requerida para el monitoreo de superficies de grado A y B debido a la forma de redactar las frases. La muestra de 1 m3 debía cumplir con el cálculo exigido en la norma ISO 14644-1 y no un valor de monitoreo basado en el riesgo. Sin embargo, en la directiva revisada se ofrece una clarificación:

"El tamaño de la muestra tomada con fines de monitoreo que utilizan los sistemas automatizados será por lo general una función del caudal de muestreo del sistema que se emplee. No es necesario que el volumen de la muestra sea el mismo que el empleado para la clasificación formal de las salas blancas y los dispositivos de limpieza del aire."

Por lo tanto, un sistema que emplee un contador de partículas de 28,3 l/min. tomaría idealmente muestras en forma continua, desde el momento de la instalación y durante todo el período de llenado y un poco más allá también, extrayendo muestras minuto a minuto, normalizando datos a conteos/m3 y estableciendo la alarma correcta y los límites de alerta de acuerdo con los valores normalizados. La clave del monitoreo es poder responder de manera oportuna a los eventos que demostrarían que la superficie ya no está más bajo control ambiental.

Revisión de datos:

Existe una relación entre las partículas no viables en una sala blanca y los contaminantes viables (USP 1116). Hay también estudios realizados que muestran el tamaño de los particulados viables que flotan libremente en una sala blanca. Cuando se combinan estos dos estudios independientes, está claro que si se pueden controlar las partículas grandes en una sala blanca, también se puede demostrar control sobre el riesgo viable existente en la misma Empíricamente, esto es difícil de demostrar debido a la estadística de los números pequeños que se generan. Es decir, < 1 partícula y < 1 CFU. Sin embargo, el tamaño de partícula de 5,0 µm es de particular importancia cuando se revisan los datos ambientales dentro de la sala blanca.

Los ocasionales conteos elevados tal vez sean debido a la interferencia con los componentes electrónicos del contador de partículas. Si bien el contador de partículas Lasair® III tiene componentes patentados que reducen esos efectos, así como también el efecto de partículas aleatorias dentro de la sala blanca, ciertos eventos aleatorios dados no se pueden interpretar en revisiones estadísticas de números pequeños y tienen muy escasa correlación con las actividades generales de la producción. Esos eventos podrán revisarse en una etapa posterior cuando se realicen los análisis de plazo más prolongado relativo al rendimiento de la sala blanca. Lo que es clave es el conteo consecutivo o regular que pueda ofrecer indicios en cuanto a un posible problema de contaminación y que debería ser investigado.

Tabla 2: descargar el archivo pdf con la tabla

La figura arriba muestra tres condiciones:

Continuo: Si en una sala blanca se detectan niveles continuos de partículas de 5,0 µm, debería llevarse a cabo una investigación puesto que no es probable que las partículas grandes penetren un filtro. Por lo tanto, la contaminación proviene de una fuente que puede ser contenida.

Frecuente: Cuando las partículas grandes ocurren con una frecuencia que no sea aleatoria, entonces se debería determinar el origen de dichas partículas y donde sea posible, rectificarlo. El efecto de las partículas se puede relacionar si se compara con las pruebas del producto terminado a fin de definir qué nivel de partículas puede ser interpretado como una molestia.

Aleatorio: Cuando las partículas no muestran o muestran escaso patrón de ocurrencia, entonces se debería determinar una frecuencia de N de M, es decir, no más de 3 partículas cada 12 minutos o algo similar. Nuevamente, la relación con respecto a las pruebas del producto terminado deberían convalidar los datos empleados en el monitoreo de rutina.

La definición de los puntos de establecimiento de alertas y alarmas también se analiza en la actual directiva de las BPF:

"Se deben establecer límites apropiados para alertas y medidas a tomar correspondientes a los resultados del monitoreo particulado y microbiológico. Si se exceden esos límites, los procedimientos operativos deben indicar una medida correctiva."

La determinación de alertas adecuadas es que se debe mantener esa prueba de control sobre el ambiente en relación con la calidad del producto. Por lo tanto, el uso de los límites asignados por los datos de certificación solos tal vez no sea siempre prudente. Por el contrario, se deben determinar los límites que mejor reflejen el entorno de producción de cada planta y línea de llenado en particular o algo similar.

Producto liofilizado

El producto que ha sido rellenado en forma aséptica y debe secarse por congelación o liofilizarse, se debe mantener dentro del entorno de Grado A desde el punto de inserción del tapón hasta el secador por congelación. Si esto se hace mediante un carro móvil, entonces dicho dispositivo móvil debe demostrar mantener un entorno de Grado A. Cuando un tapón no se inserta completamente, la ampolleta quedará abierta y cualquier ampolleta aséptica abierta a las condiciones ambientales se debe mantener dentro de un entorno controlado.

Una vez que finaliza el secado por congelación y que el tapón se introduce a presión en la ampolleta o se aplica una presión mecánica para garantizar el cierre y se comprueba, mediante un protocolo validado, que el tapón está perfectamente asentado, las ampolletas deberán mantenerse en un entorno donde se suministre aire de grado A hasta el momento de colocarse la tapa y fijarla a presión. Si se recuerda la tabla de la certificación, un entorno de grado A es esencialmente un entorno de grado 5 definido en la norma ISO 14644-1. Por lo tanto, la calidad del aire que se suministre al proceso de fijación a presión se describe mejor como de calidad ISO5, desde la perspectiva de las partículas. Si la acción de colocar las tapas se lleva a cabo como un proceso aséptico, entonces se debe comprobar el entorno de Grado A.

Para obtener mayor información sobre las nuevas BPF o para dirigir otras preguntas sobre el monitoreo de productos farmacéuticos, comuníquese con el especialista farmacéutico, Mark Hallworth, llamando al 303.443.7100 o enviando un correo electrónico a mhallworth@pmeasuring.com.

No está permitido y es contrario a la ley reproducir o transmitir cualquier parte de este documento, sin el permiso del propietario del copyright. Los pedidos de permiso o de mayor información deben dirigirse a Particle Measuring Systems, Inc., llamando al 1-800-238-1801.