有多少粒子？有多大的样本体积？ (254.3 KB)
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概述
到低需要多少粒子和多大体积的样本才能对洁净室的控制进行有置信度的统计？人们对EC GMP规则附件1有关5.0微米粒子的限度达标要求有越来越多的不解，尤其当人们将上述达标要求同建立测试条件所使用的ISO 14644-1计算值相比较时，困惑就会更大。
使用ISO 14644-1计算值时，就会发现问题。EC GMP达标计算公式所要求的最低采样量是很大的。
Vs = 20 x 1000 Cn.m
如果是Class A (ISO 5)环境，粒径为0.5微米，Cn.m为3500 nm-3，则公式为：
Vs = 20 x 1000 = 5.71公升 3500
如果使用采样速度为每分钟1立方英尺（ CFM）的仪器，则该体积的采样时间约为12秒。规则要求采样时间最少为1分钟，采样量为足28.3公升（ 28.3公升= 1CFM ） 。
但是，如果是同样的Class A 环境所要求的5.0微米粒径，我们就会面临1 nm-3的极限，公式就变成：
Vs = 20 x 1000 = 20,000公升 1
这时要求每个点的采样量为20立方米，如果使用采样速度为1CFM的粒子监测仪，则该体积的采样时间约为706分钟（11.8小时）。
现在的问题是，如何能够进行有置信度的统计，同时又能维持合理的采样时间。
应用历史
粒子监测仪应用的历史可以追溯到有关洁净室清洁度的FS209联邦标准的确立。人们在审查原始标准时，将最低采样量的粒子数定为20。该数目用来确定样本量是否足够用于进行‘U’描述的级别限度的统计。如果样本不能产生足够数量的粒子，则可采用序贯采样技术。序贯采样技术将总需量平均分为几个分量，每部分的粒子含量比例基本相同。因此，如果子样有足够的证据显示理想的清洁度，就没有必要采集大体积的样本。
确定随机粒子数量的统计置信度，以便确定最低的粒子数，而后须进行特别计算以证明更少的粒子数能否显示统计的有效性。在ISO14644-1 修订版本颁布时，该版本包含了统计置信度这个函数，也要求单位样本体积20个粒子数的最低标准。
证据表明，无论是出于FS209E还是ISO14644-1认证的目的，都要求最低的粒子数目。由于粒子监测仪采用固定流速（ 1 CFM， 0.1 CFM， 50公升/分钟） ，因而按照上述计算也采用固定采样周期。
认证的解决方案
洁净室的认证有两个方法。其一，可以采用EC GMP附件1所建议的最低样本量 ；其二，可以采用FS209E和ISO 14644-1标准所定义的序贯抽样技术。
2003年9月EC GMP附件1建议的最低样本量
在EC GMP分类表下方的说明部分中，第“a”条说明是这样说的：“在例行测试中，A级和B级区域的总样本量不应低于1立方米，C级区域最好也是如此” 。
因此，如果是“例行测试”（定期室认证），样本量须为1立方米，而不是仅采用ISO标准时计算出来的20立方米。
不明确的、尚需解释的一点是，1立方米的样本量是仅适用于A / B级区域，还是适用于每个区域的每个采样点。也就是说，如果洁净室内有5个采样点，是否需要在每个点采样1立方米，还是在每个点采样1/5立方米就足够了？目前人们采用这两种方法。只要能够显示控制环境的高置信度，这两种方法可以接受。
序贯采样
在序贯采样中，人们将样本流动总量同预期监测极限进行比较，而预期监测极限是已完成采样量的函数。序贯采样通常比其它具有相同拒真率和认假率的采样方案需要更少的样本量。
图1显示了为该标准设计的序贯采样方案的界限。观测到的气体监测值C对应于气体的预期监测值E，监测气体准确地位于等级区域之内。单一完整样本对应于E = 20。
图1：序贯采样界限（下载带图形的PDF文件）
因此，如果预期粒子数为10，而只有5个粒子被监测，则可以停止采样，宣布该采样点合格，进行下一个点的采样。
监测方案
根据GMP规则，洁净室在使用过程中必须定期监测。监测点必须根据洁净室最初分类时的正式风险分析来确定。在A级区域内，应当采用连续的或频繁的粒子采样监测系统。A级区域的监测频率应当足以保证抓获全部的粒子干预事件和其它瞬时粒子事件，当发生规定的操作规范之外的事件时，应激发警报。
使用自动系统进行监测的样本量是该系统的采样速度的一个函数。该样本量不一定同洁净室和洁净空气装置的正式分类时所使用的样本量相同。对于生产活动密集的关键区域来说，一分钟的取样时间是正常的，也可缩短至10秒钟。这样一来，样本量就会大大减少。然而，制程的统计置信度是通过增加采样点的数目来获得的。
在A级和B级区域内， 5.0微米粒子浓度的监测是非常重要的，因为它是无菌消毒是否失败的一个重要指标。偶尔显示单个的5微米粒子通常是由于随机计数的结果，并非是因为发生了相关问题。然而，低层次上的连续或定期的显示5微米粒子，则表示可能发生了粒子沾染事件，应当对其进行调查。
Mark Hallworth
粒子监测系统有限公司制药监测业务部经理
技术说明46
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