制药净室中的粒子监测要求 (381.5 KB)
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所有药品的生产都必须符合现行的“良好操作规范 （Good Manufacturing Practice，英文缩写为：cGMP）”的要求。在药品流入市场之前，制药厂必须证明他们在每一个生产环节都满足了规范要求。本文探讨制药过程对粒子沾染的各种要求，定义清洁生产环境的标准，并阐述如何控制环境中的粒子沾染的方法。
为什么需要粒子监测仪？
所有药品的生产都必须符合现行的cGMP规则要求。cGMP规定，制药净室必须经过认证，生产环境必须设定限度指标。在美国，上述规则作为联邦公报第21款（21st Code of the Federal Register），由美国食品药品管理局（FDA）进行监督管理。在欧洲，药品生产必须符合欧洲规范。因此，在药品流入市场乃至到达最终用户手中之前，制药厂必须证明他们在每一个生产环节都满足了规则的要求。
美国cGMP规则管制了各种制药生产活动，包括：
> 公司机构和人事（21 CFR 211 Subpart B）
> 厂房建筑和生产设施（21 CFR 211 Subpart C）
> 生产和制程控制（21 CFR 211 Subpart F）
制药厂必须设立质量控制部门，负责药品的批准。质量控制部门必须独立于生产部门之外，负责日常生产的质量保证，其具体职责是：
建立证明材料档案，以便提供高度可信的保证，证明特定的生产程序能够持续地生产出符合已经制定的规格和质量指标的产品。
FDA对“系统设定一般原理（1987年5月）”的定义
为了满足规则的要求，药品应在控制环境中生产。使用制药净室可以降低生产环境的多变性，而被控制的生产环境能够加以调整，以便满足特定规则的要求。GMP规则要求对制药环境进行严格的监督，以保证生产者对生产环境的状况有着全面的持续的掌握，这里所说的环境状况包括有机物和无机物的粒子沾染。
净室
净室是粒子沾染控制程序的起点。根据旧版的联邦标准209E，净室的定义是“空气过滤、气流分布、水电、建筑材料、设备等都处于被控制的状态下的房间”。联邦标准定义并规定了符合粒子清洁类别的气体悬浮物粒子浓度。ISO 14644-1是定义净室沾染程度的国际标准。
制药净室的分类，是根据符合生产程序清洁指标的气体悬浮物粒子浓度进行的。当使用ISO标准时，分类等级越高，则粒子浓度越低。最初，净室的分类是根据每立方英尺0.5微米的粒子数量进行的。净室等级的确定程序基于实际的有效测量统计，请参阅下面章节所述。
粒子监测室分类
净室中的粒子监测有三个测量阶段：
> 建立阶段：在建成的净室中，所有的服务项目都已连接妥当，并可运行。但设施内尚无生产设备和人员。
> 其余阶段：所有的服务项目都已连接妥当。所有的设备都已安装完毕，并可按既定要求运行。但设施内尚无生产人员。
> 运行阶段：所有的设备都已安装完毕，并可按既定要求运行。设施内有一定数量的生产人员，按既定程序进行工作。
人员在建成的净室中测量特定网格区域中的粒子，以完成气体悬浮物粒子监测的测试工作。测试点应平均分布在净室中，并位于工作高度，以便确定工作地点的空气清洁质量。设备的位置可能会引起标准网格图形的更改。
在每个测试点进行测量的次数取决于净室的等级以及标准中所规定的统计要求。标准还规定，测量数据应允许净室等级的定义有95%的置信水平。建议使用精确度为0.5微米的粒子监测仪来定义ISO第5级的净室等级。
计算所要求的最小采样数量：面积(m2) 0.5
最小采样体积由20 x 1000来确定
等级极限
所要求的总采样时间（分钟）：最小体积 x 最小采样数量 28.3
下表列明了ISO 14644净室等级。
制药净室通常为第5级（大多数消毒区域）、第7级（周边区域）或第8级（服务支持区域）。
制药净室的使用
可以证明，净室能够使用粒子监测仪来达到标准要求。净室的分类等级规定了哪些生产活动能够在该净室中进行。FDA制定并于2004年颁布的文件规定了两个区域：“关键” 区域和“支持”区域。在“关键” 区域内，经过消毒的药品、容器以及药品包装物裸露在周围环境之中，而周围环境必须保证维持药品的消毒效果。“支持” 区域则容纳未经消毒的元件、配方制品、加工材料、设备、容器以及药品包装物。根据FDA的规则指导，这两个区域的环境要求如下：
关键区域
此区域被定义为“关键 区域”，是因为此区域容纳了经过消毒的药品，而当此类药品裸露在周围环境中时，极易受到沾染。为了维持药品的消毒效果，无菌作业的环境必须处于被有效控制和维护的状态之下，这一点是很重要的。环境质量的一个方面就是空气中的粒子种类。粒子对制药的影响极大，因为它们可以作为外来沾染物进入药品之内，也可以作为微小生物体的载体而污染药品。
在消毒的容器、包装物以及灌装/密封作业所暴露的周围环境之中，其临近的空气必须具有适当的“粒子质量”，即：每立方米的粒子数量小于3520，粒径范围为0.5微米以上，粒子测试点应具有代表性，通常在工作地点的1英尺之内，处于气流中，测试工作应在药品的灌装/密封作业时进行。上述空气清洁度就是所谓的“第100级（ISO第5级）”。粒子监测系统有限公司建议，在关键区域内确认空气清洁度的测试，应在最容易对裸露的药品、容器和包装物产生沾染的地点进行。监测探头的放置位置必须使其能够获取有效的气体样品。在每次生产换班其间，都应该进行粒子监测。我们建议使用遥测系统进行无机粒子监测，因为遥测系统能够采集更加全面的数据，而且和便携式系统相比，遥测系统给生产程序带来的干扰更小。
应当在关键区域的使用点提供HEPA过滤空气，气流的速度应足以将粒子从灌装/密封作业区吹走，而且应在操作其间保持单向气流。
支持清洁区域：FDA对支持清洁区域的分类解释如下。
在支持清洁区域内进行的生产活动的性质决定了支持清洁区域的分类。我们建议，在动态状态（作业状态）下，无菌生产线的临近区域应至少达到ISO第7级。制药厂也可以将此区域确定为ISO第6级，或将整个无菌灌装间保持在ISO第5级。对于不太关键的作业（例如设备的清洗），ISO第8级空气清洁水平的区域是合适的。
（“无菌制程消毒药品指导”—— CDER，FDA 2004年）
粒子环境监测
为了达到cGMP规则标准，制药厂必须证明其生产区域满足了药品生产所要求的规格指标。必须严密监视生产环境的清洁度，包括对可能导致生产事故的周期性粒子事件进行监测，以便使人员对现行的环境状况有着全面的持续的掌握。持续的监测能够生成持续的信息，而大量持续的信息则能够帮助人员预测事态的发展趋势。
因此，制药厂应当建立完整的环境监测计划，其中包括监测有机和无机气体悬浮物粒子，监测表面有机物粒子沾染，以及在无菌生产区域内进行人员的监测（21 CFR 211.42）。在上述监测程序中，应尤其注意采样点的监测频率和位置，各个区间的警报触发极限，以及当任意区间的监测结果和预料的结果有误差时所采取的纠正措施。当警报极限被触发时，所采取的应对措施应当包括：调查问题的来源，分析粒子事件对产品的潜在影响，确定防止粒子事件重复发生的方法。
总的来说，在分类等级越低的区域（ISO第8级或更低）内，要求进行粒子监测的频率也就越低。在被“控制” 的环境（即带有一定程度的粒子控制的环境）中进行的低频率监测，其采样程序应按在最高等级区域采样的标准来做。
在质量审计或行政审计中，将会检查有机粒子和无机粒子的性质。检查的重点是有机粒子监测，因为有机粒子对出厂药品的影响最大。但是，生产车间按有机粒子和无机粒子来分类定级，有机粒子的浓度水平是分类定级的一个特征，这又由无机粒子监测来确定。
基于EC的净室等级
生产厂必须确定，在消毒药品和设备元件（包括容器和包装系统）裸露的区域内，ISO第5级的条件得以满足和维持。生产厂还须保证，当警报极限被触发时，必须调查粒子事件，并采取适当的应对措施。生产厂必须进行微生物鉴定，尤其是在无菌区域内进行微生物鉴定，并观察粒子事件发展趋势。
在出口到欧洲之前，药品必须符合净室分类等级的EC指导规则。EC规则要求生产车间必须按ISO14644-1测试方法进行分类定级，分类界线如附录1所示。为了达到这种标准，每个房间须采集至少1立方米的样品，这是为了满足统计的可信度，使测试指标在5.0微米时小于1。
在净室中监测粒子浓度水平
制药厂在证明其净室满足了ISO 14644-1规定的粒子浓度水平、能够为药品生产提供适当的清洁度之后，还必须证明净室的这种达标状态将能够得以维持。EU和FDA制定的cGMP规则规定了无菌生产中的粒子浓度水平是多少，粒子监测工作应当何时进行。
便携式粒子监测仪
使用便携式粒子监测仪来建立数据库，是一个维持净室清洁度的简便方法。数据库建成后，可将数据传输到计算机中，进行统计分析。但是，当厂家需要进一步降低操作成本、提高良好生产程序的可信度、完成规则达标要求时，就需要增加监测点的数量和监测的频率，这时再使用便携式粒子监测仪就会不堪胜任了。
设施监测系统
取得合格的粒子监测水平的方法之一就是安装“设施监测系统（FMS）”。FMS可以是安装在关键位置上的单台粒子连续监测仪，也可以是连接到中央监测计算机上的一整套仪器，以完成所需要的粒子监测任务。计算机控制着来自粒子监测仪的数据输入、日志、信息显示，向操作人员报告一切粒子状况的变化和趋势。
输入到FMS的数据可以来自于源头设施，而非粒子监测仪。这就建立了一整套独立的环境监测系统，其所获数据来自于有机粒子监测、差别气压传感器、气体速度以及温度/相对湿度传感器。
自动化的FMS能够提高粒子监测的敏感度，同时在测量计算、手动应用数据输入、制作产品批准报告等方面降低人工成本。ISO 14644-2规定，安装了粒子连续监测系统的第5级净室可以每24个月进行一次再确认，而没有安装粒子连续监测系统的第5级净室则需要每6个月进行一次再确认。
如果系统的设计比较完善，系统就能够在操作的状态下快速检测出潜在的问题，从而使监测仪能够快速完成监测任务。系统可以在操作的状态下监测任何主要的长期粒子趋势。数据的分析统计方法应适用于正常状况和非正常状况的更严密的控制和鉴别。
有三种建立自动粒子监测的基本方案：
> 连接到粒子监测仪的多点监测系统（通过多口扫描使用多管线）
> 单台粒子传感器
> 多点监测系统和粒子传感器相组合
多点监测系统
这是一种常用的设备方案，由一套中央多点监测系统组成，系统带有多达32根采样管，自中央向外呈发射状分布。每个采样管都能从距离中央监测系统38米远的位置抽取样品，将其送入单台粒子监测仪。来自每个样品监测点的数据被传回中央监测软件包。软件包已被设置妥当，可用多种格式将数据报告给用户。数据报告的格式包括：实时数值、可浏览历史数据的表格以及现场直放图形。可以使用局部报警系统、传呼设备、电子邮件故障警报等方法将问题报告给现场操作人员。
多点监测系统的优点
> 每个采样点的监测成本低。对于每个监测位置来说，系统只需要一台粒子监测仪、气体多点监控设备和一根一定长度的软管。
> 维修保养和校准的成本低。每个多点监测系统只需校准和保养一台粒子监测仪。
多点监测系统的缺点
> 每次只能在一个位置上取样，因而可能会遗漏“瞬时”粒子事件。为了弥补这一不足之处，需要调整采样次序，使其更注重最关键的位置。
> 由于沉积和冲击作用，采样管中可能会发生粒径大于5微米的粒子的损失。但是，设计完善的系统能够保持采样管中的稳定气流、减少不必要的气阀个数、避免采样管的急弯，因而可以弥补上述不足。
单台粒子传感器
使用安装于监测点的专用粒子传感器，能够维持粒子的连续监测。传感器的组成部分包括：容纳光学系统的小型外壳、发光源（激光二极管）、电子信号发生器。传感器通常需要外接真空源，以及将数据传输到中央监测计算机的信号电缆。
单台粒子传感器的优点
> 自动化、人工成本低。
> 持续的监测和数据报告，因此可以检测到短时间发生的粒子事件。
> 安装简便、安装成本低。
> 易于挪动到不同的位置，易于轮换使用。
> 可信度最高。
单台粒子传感器的优点
> 需要更多台仪器
> 最迟设备成本较高
> 维修保养成本较高
组合式粒子监测系统
上述两种方案（多点监测系统和单台粒子传感器）的替代方案是组合式系统，它集中了上述两种方案的优点。按照替代方案，绝大部分样品采用多点监测系统进行监测，而特定的关键位置则采用单台粒子传感器进行持续监测。
特殊考虑
很多种应用都要求将粒子监测作为制程控制的一部分，然而却有特殊的考虑。下面讨论两中不同的应用：
消毒通道
消毒通道通常被认为是无菌环境的第一部分，因此被归于ISO第5级。作为被分类定级的环境，消毒通道必须受到定期的监测。
粒子监测系统的功能之一就是检测有机粒子的存在。由于高温的，消毒通道中的环境是经过消毒的。最有可能存在有机物的地方是冷却区，那里的温度降低至足以维持有机物存在的程度。如果必须从高温区域采集样品，那么样品就必须冷却至可以被粒子监测仪接受的温度，通常为35摄氏度以下。冷却样品的唯一方法是使用冷却探头。
冷冻脱水
使用冷冻脱水方法的产品生产程序要求有标准的无菌生产填充作业、瓶罐消毒、在开放式或密封式填充线上的传统填充作业、最终产品的半盖塞。由于冷冻干燥前的最终盖塞器不密封，冷冻干燥器所在的环境必须是消毒区间，因此应当使用另外的控制方法以防污染。盖塞器装在瓶罐的上方，最后将被密封在冷冻脱水机之中。结果，在瓶罐被实际密封前，瓶罐中的内容随时有可能受到污染。
对关键区域的粒子监测应当是持续的。当产品或敞开口的产品容器暴露在环境之中，就应当将监测点定位于产品临近的周边。监测点应当尽量靠近暴露在环境中的产品或半盖塞的瓶罐。如果填充线的末端与冷冻脱水机的半盖塞和装料门之间有较大的距离，就应当使产品始终处于ISO第5级的环境之中，应当对上述距离的全程进行间隔式监测。
总结
粒子监测是为了满足cGMP规则达标的要求。必须建立分类定级而且受到监测的净室，以证明净室中的产品没有受到沾染。净室的用途不同，其分类等级也就不同，粒子监测的水平也就不一样。人们可以使用几种不同的方法来监测净室中的粒子，而最好的方法要取决于净室的功能和等级。
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