注射剂中的粒子监测 (244.3 KB)
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概论
本文为第三版，探讨了美国（USP）、欧洲（EP）和日本（JP）药典标准所规定的要求，其中包括 USP 788（2007年4月）、EP 5.1 和 JP 15 发布的最新信息。药典标准要求，注射液必须有效地进行微粒子污染监测，特别是非溶解性粒子监测。
以下三方面的标准有了显著的变化：
1. USP标准于2007年4月有所更新，要求新的测试程序
2. EP标准有所改变，于2005年增加了小容量注射液的测试
3. JP标准于2006年有所更新
注射液
制药公司是生产固态药剂和液态药剂的生产厂。固态药剂为药片、药粉、药用糖以及一些固态注射剂。液态药剂史称“注射用药液”，现在的定义是“可注射的药液”或“注射液”，其中包括眼药水、药膏、静脉注射液、疫苗等。注射液可以包装成大容量注射液（LVI）、小容量注射液（SVI）、干粉包装，其中干粉要求重新勾兑成大容量或小容量注射液，但通常是小容量注射液。
大容量注射液通常包装在袋子或瓶子里，内含大剂量的静脉注射液。不含添加剂的大容量注射液通常用于：一、纠正电解质和液体失衡，二、作为营养药品，三、作为其它药品的载体溶液。大容量注射液的包装容量不小于100毫升，有三种包装容器：带气管的玻璃瓶、不带气管的玻璃瓶、塑料袋。
小容量注射液的包装容量通常小于100毫升，其包装方式视用途而定，常见的包装方式有安瓿、小瓶、小袋、预先加进注射液的注射器等。
注射液如果属于无菌药剂，则不可含有任何可见的颗粒物质和粒子。颗粒物质是指意外混入注射液中的可移动的固体物质，其中包括从小瓶、金属或塑料器皿上脱落下来的化合的或混合的纤维、玻璃、橡胶等颗粒物质。无菌悬液注射剂可能含有颗粒物质，但那通常是活性药物或注射剂成分，而不是污染物。
粒子污染的可能渠道包括：
· 生产环境和生产设备
· 生产人员
· 包装材料
控制注射液中粒子污染的历史
当我们研究为什么要控制接触到病人的粒子的限度和数量时，我们必须考虑这样的问题：“粒子到底会对病人有什么影响？”“究竟多少数量的粒子对病人是安全的？”
首先，我们必须控制非溶性粒子的数量限度。事实证明，非溶性粒子对人体健康有害，其原因包括：
1. 化学反应。从化学性质上来说，粒子和人体动脉系统不相容，最终会使病人中毒。
2. 肺动脉瘤。当粒子的尺寸足够大时，进入动脉系统后会导致生理反应。
3. 高血压。人体排斥外来物，使免疫系统超负荷工作，从而产生副作用。
我们必须计算究竟多少数量的粒子对病人来说是安全的。在此，有两个重要因素需要考虑，其一是病人的生理状态及其对外来粒子的预期抵抗力。其二是进行这种计算的现有技术的监测极限。生理状态具有极大的可变性，故而难以确定，可能超出仪器所能够监测的极限。因此，我们就只能来研究注射液的监测极限。
曾有多项研究针对液体粒子监测仪的监测极限（粒子监测仪的粒径精度：Fujishita、Sendo、Hisazumi、Otsubo、Aoyama和 Oishi。粒子监测仪的偶合模型：Knapp、Lieberman和Abramson）。这些论文阐述了粒子监测仪能够监测的最大粒子浓度，以及监测仪的预期精度。论文的结论是：
· 粒径精度或者由电压阈值（传感器解析度）的半值来定义，或者由计算机程序所决定的粒子高斯分布来定义
· 所允许的最大粒子浓度取决于同时存在于激光中的双重/三重粒子的功能
上述结论产生以下两方面的影响：
· 由于双重/三重粒子进入上层通道，导致监测值过高，并且可能导致极限测试失败
· 多个小粒子被误当成一个大粒子，从而导致小粒径通道中的监测值过低和虚假粒子通过
测试极限的定义以原有技术的粒子监测效率为基础。以前的USP 22 定义了<788>的监测极限：
· 10微米时，每个容器10,000个
· 25微米时，每个容器1,000个
经过研究，人们针对光学粒子监测仪的最大监测效率，重审了其监测极限，认为，由于错误监测值的存在，以及允许一定的监测误差，USP 23 <788> 的监测极限应为：
· 10微米时，每个容器6,000个
· 25微米时，每个容器600个
粒子监测规格
用于静脉注射药剂的装置也可能会产生粒子污染，受医疗器械检测和控制要求的限制。50微米或以上的粒子可以用眼来监测，而小于50微米的粒子应当用APSS 200粒子监测系统来监测。国际公用的监测范围适用于注射用药液中的粒子数量（USP 监测部分 <788>）。
美国药典（USP）监测部分 <788>规定了可允许的非传染性污染物的含量极限，也就是对静脉注射药剂的监督管理来说，人们所认为的粒子物质的安全含量极限。10和25微米粒子的具体极限值如上所列。USP标准适用于任何用于单剂量注射的大容量注射液成品。
最初的欧洲药典（EP）标准5.0在第2.9.19节中规定，大于100毫升的药剂也必须经过测试，以满足所规定的粒子浓度的极限要求。极限值如表1中所列。但是，该项规定给小容量注射液带来了问题。小容量注射液在EP 5.0中已有规定，但没有测试要求。因此，满足极限要求的测试仅仅是一项质量控制认证工作，而不是EP 5.0的强制性规定。这一点在2005年发布的EP 5.1中有了改变。该章节现在规定，“如果用于人体，输注液或注射液必须经过测试”。因此，所有的药剂（大容量注射液和小容量注射液）都必须满足EP 5.0的要求。标准还规定，肌内和皮下注射药剂可以有更高的极限值，放射性药剂和经过最终过滤的药剂不要求测试。
日本药典（JP）要求测试成品药剂中的不溶性粒子，或者单独测试传输媒体。但所有的大容量注射液和小容量注射液都必须进行测试。
仪器和方法
药典允许两种监测方法来确定大容量注射液样本中的粒子含量：光线遮蔽式粒子监测和显微粒子监测。任何一种监测方法都无法用于监测所有类型的药剂。光线遮蔽式粒子监测方法不可用于监测任何带有不同于水的颜色、粘度或清晰度的药液，否则可能会产生错误结果。显微粒子监测方法则不可用于监测带有聚集在滤纸上的胶质成分的药液。在上述情况下，要求使用额外的监测方法，方可使药品进行出厂审批。如果某种药剂不能采用上述第一种监测方法（光线遮蔽式监测），则允许将样本稀释，以达到监测所要求的粘度或清晰度。
自动粒子监测主要是由光学激光粒子监测系统来完成的。自动系统有两项功能参数：
1. 传感器粒子浓度限值：10微米粒径时传感器偶然监测率为10%，此时的粒子浓度
2. 传感器动态监测范围: 仪器的动态监测范围，必须包括最小监测粒径。USP规定的监测范围为10和25微米。APSS 200系统的动态取样范围通常为2至125微米，最小可以设定到0.1微米。
APSS 200系统中的LiQuilaz液体粒子监测仪的工作原理是，在标准的激光束中，液体中的粒子会减弱光束，这是由于粒子的表面而起到的直接作用。粒子在通过激光束的过程中减弱了激光束。电子检测总激光束所产生的脉冲值减去被粒子减弱的光束，其差值用来决定粒子的尺寸。脉冲值由传感器中的模数转换器来测量。待监测的液体通过矩形毛细管导入光学粒子监测仪中。
毛细管的前后面均带有一个窗口，前后面均经过涂层以减少反射。整个系统由中央软件程序控制。中央软件程序控制硬件、数据分析，并存储数据以供日后使用。
由于粒子的通过而导致的光束的差异由探测器进行电子监测。监测信号经过放大，转换成相应的数字信号，而数字信号值再被微处理器转换成相应的粒子尺寸。不同尺寸的粒子的监测结果被存储在微处理器中，一有需要，即可传输到数据显示系统之中。
为了保证LiQuilaz粒子传感器、LS200取样器和SamplerSight-pharma系统控制软件能够通过药典测试标准的认证，需要对它们进行多项设定参数的测试。此类安装和操作资格（IQ和OQ）测试对以下两方面进行测试：
样本量精度。由于粒子总数取决于所监测的已知样本量，因而确保样本量的精度是非常关键的。LS-200注射进样器有1毫升、5毫升、10毫升和25毫升等四种注射器，其样本量的精度大于所要求的5%。
样本流速。样本流速取决于粒子通过光学室时的速度，它决定了粒子对二极管产生的阴影的时限。LiQuilaz粒子监测仪按照两种样本流速进行校正，即10毫升/分钟和20毫升/分钟。对于固定的样本量，样本流速的记时从注射器移至复位点开始到注射器移至起源点结束。
APSS-200系统的校准采用内部自校准程序来完成。自校准程序要求的粒子尺寸为2、5、10、15、20、25和30微米，其中包括USP规定的10、15和25微米（EP规定10和25微米）。系统微控制器内设的规则系统带有粒子监测系统公司的整合认证。JP15要求系统满足规定的仪器误差，而EP和目前的USP仅要求仪器经过适当的校准。
在校准中设定粒子尺寸测量能力之后，监测精度得以在现场操作资格（PQ）测试程序中来完成。系统提取已知粒子浓度的样本，在10和15微米时的监测结果经过验证，其粒子总数误差不超过实际的±10%。
进行测量
系统现在已经准备完毕，可以开始测量注射液样本中的粒子含量水平了。样本测量的第一步工作是准备好已知量的注射液样本用于分析。这可以是单一的大容量注射液，也可以是几小瓶样本合成的单一小容量注射液，无论是哪一种情况，样本必须具有代表性，能够代表出厂药品。
每个药典都规定了取样药剂的测试要求。USP的测试规则有了更新，EP也对测试规则有了历史性的变更，这就使得各个药典规定的测试要求更加协调。以下是测试方法的概括总结：
· 使用适当校准的光线遮蔽式粒子监测仪进行测试
- 在10-25微米之间校准
- 谨慎操作，防止粒子聚集
· 层流室环境
· 确保玻璃器皿清洁
- 5份样本，每份5毫升，10微米 < 25个粒子（总数）
· 测试方法
- 倒转20次
- 竖立脱气或声处理脱气
- 取4份样本（至少5毫升） - 放弃1份 – 平均3份
· 测试极限不变
LiQuilaz粒子传感器和LS-200液体取样器很容易和SamplerSight-Pharma软件进行整合，以满足测试参数的要求，并制定、存储用于未来类似产品分析的方案。样本被输入APSS-200系统之中，磁力搅拌器不断搅拌样本，以保证样本中可能带有的污染物颗粒均匀地分布，而不是沉积在样本容器的底部。注射器抽取已知量的样本以供LiQuilaz粒子传感器进行分析。系统将样本的粒子监测数据记录下来，并完成多项测量程序。监测数据可以显示为原始粒子数、每毫升粒子数、每容器粒子数、每通道粒数比等形式，也可以显示为单一样本汇集测量的平均值。软件对测试结果的平均值进行评估，以确定其是否达到已知标准。
数据库中的数据由SamplerSight-Pharma软件进行管理，测试结果可以立即打印或存储，以供未来的数据解读之用。为了符合21CFR 11规则要求，数据文件以加密格式进行存储，以防数据失真。取样系统内装的软件安全功能保证只有授权人员才能进行系统操作和数据解读。
数据可以用来证明产品的粒子污染值。当上述数据和来自其它渠道的能够证明无菌、无热源、稳定性、酸碱度、渗透压等指标的数据结合使用时，药剂便可以进行审批和使用了。
结论
USP、EP和JP规则对注射液的无菌性有着严格的要求。粒子监测系统有限公司生产的APSS-200系统能够完全满足此类规则的要求，向用户提供简便的达标方法。实际证明，该系统采用成熟技术，满足全部三项药典的规则要求。规则标准均基于光线遮蔽式粒子监测，这是唯一能够有效地、重复地满足所要求误差的成熟技术。
作者
Mark Hallworth是美国粒子监测系统有限公司的制药监测部门经理。八年来，他负责了近200个制药生产设施监测项目的安装和认证工作，并负责公司的21CFR 11规则软件的达标工作。他目前为欧洲、亚洲和全美制药界举办讲座，讲座内容涉及无机粒子监测、cGMP达标（有关FDA和EU审批程序）以及设施监测系统及其GAMP认证等。他的电子邮件地址是：mhallworth@pmeasuring.com，电话：303.443.7100。
LiQuilaz®是粒子监测系统有限公司的注册商标 APP40
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For more information go to APSS 200 parenteral monitoring.
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